От мечты к открытию

Из сказанного может сложиться впечатление, что явление пересекающихся кривых "доза - эффект" способно ввести в заблуждение только в том случае, если фармакологические свойства одного препарата противоречат свойствам другого. В действительности же это явление может даже порождать качественно новые эффекты. Например, как видно из вышеприведенного рисунка, ни воспалительные, ни противовоспалительные свойства кортикоидной смеси не являются однозначными в точке пересечения; таким образом, одно из действий этой смеси избирательно устраняется из общей картины. А поскольку другие свойства ДКА и кортизола не являются взаимно противоречивыми (например, согласно рисунку, влияние кортизола на отложение гликогена в печени не подавляется ДКА ни при каких дозах), постольку их другие действия (скажем, поддержание кортикоидами жизнеспособности при недостаточности надпочечников) взаимно усиливаются. Легко представить себе, что исследователь, имеющий несколько пробирок, содержащих только эти два стероида в одной и той же пропорции, но с различной концентрацией раствора, может прийти к заключению, что во всех пробирках содержатся совершенно различные гормоны в чистом виде или по крайней мере ряд гормонов в различных пропорциях.

Я рассмотрел явление пересекающихся кривых "доза - эффект" довольно подробно, поскольку оно представляет собой наиболее распространенную причину ошибок в тех областях науки, которыми я занимаюсь,- эндокринологии и исследовании стресса.

РАСХОДЯЩИЕСЯ КРИВЫЕ "ВРЕМЯ - ЭФФЕКТ".

Аналогичная проблема возникает в том случае, когда различные действия одного и того же фактора проявляются не одновременно.

Приведем пример из наших исследований по стрессу и общему адаптационному синдрому. Переход между тремя типичными стадиями синдрома (реакция тревоги, стадия устойчивости и стадия истощения) не резкий: наблюдается некоторая размытость границ и определенные признаки проявления двух стадий. Справедливость сказанного не зависит от того, каким стрессором вызван синдром, поэтому нижеприведенный рисунок может послужить иллюстрацией расходящихся кривых "время - эффект" при стрессе вообще.

Мы видим, что кривые, описывающие соответственно тенденцию к отеку, липиды надпочечников, устойчивость к стрессу и вес тимуса, не пересекаются одновременно при смене стадии реакции тревоги стадией устойчивости и затем стадией истощения. Это объясняется различной степенью "инерции" у разных "мишеней" стресса.

Очевидно, если любой агент вызывает такие расходящиеся кривые "время - эффект" в разных "мишенях", то общий вид реакции может оказаться совершенно различным в двух экспериментах просто потому, что они были закончены и подвергнуты анализу в разное время. Разумеется, степень развития синдрома в целом к данному моменту времени зависит также от множества прочих факторов, которые нелегко контролировать и даже распознавать (например, состояние питания, дозировка и скорость поглощения вводимого вещества - стрессора, влияние не поддающихся контролю загрязнений, температура окружающей среды).

ПЕРЕДАТОЧНАЯ СТАНЦИЯ.

Предположим, наблюдения показали, что как стимул S, так и гормон эндокринной железы Т могут действовать на "мишень" Т1. В таком случае, несомненно, теория, утверждающая, что только Т способен воздействовать на Т1, будет явно ложной. Но если проблема сформулирована именно таким образом, весьма соблазнительно счесть вышеупомянутое утверждение самоочевидным. Однако оно оставляет без внимания возможные осложнения, обусловленные тем, что передача осуществлялась через Т. Хотя любой эндокринолог знает, что в конечном счете всякое стимулирующее воздействие "гландулотропных" гормонов гипофиза на железы передается именно таким образом, тем не менее на практике эта ошибка весьма распространена.

Ложность вышеприведенной и, казалось бы, не вызывающей сомнения аксиомы становится очевидной при рассмотрении следующей схемы:

Хотя, как показано на схеме, S может очевидным образом воздействовать на Т1, однако столь же справедливо было бы утверждать, что только Т в состоянии воздействовать на Т1, поскольку S оказывает действие на конечную "мишень" именно через эту передаточную станцию.

В нашем институте мы столкнулись с данной проблемой с связи с воспроизведением одного почечного заболевания, нефросклероза, с помощью метиландростендиола (МАД). Как я ранее показал в систематических экспериментах с несколькими сотнями стероидов, нефросклероз вызывают только те из них, которые обладают минералокортикоидной активностью. Поэтому обобщение, согласно которому нефросклеротическое действие тесно связано с минералокортикоидным эффектом, представлялось оправданным.