В 1500 г. была открыта и с 1530-х годов активно колонизовалась Бразилия. Так силами небольшой страны, благодаря ее военному и морскому превосходству, была создана огромная колониальная империя. Португальцам не удалось захватить в свои руки всю торговлю пряностями, и у них не хватало сил, чтобы взять под контроль сбор пряностей на Мо-лукках. Левантийская торговля пряностями, испытав острый кризис в первые два десятилетия XVI в., затем оправилась. Но и не став монополист-кой на рынке пряностей, португальская корона в XVI в. получала от своей колониальной империи огромные прибыли, не тратившиеся, как у Испании, на ведение активной политики в Европе.
В то время как португальцы искали путь в Индию вокруг Африки, испанцы стремились достичь той же цели, плывя на запад. Когда открывший в 1492 г. Америку Колумб вернулся в Испанию, Португалия выступила со своими претензиями, поскольку новооткрытые земли находились к югу от параллели Канарских островов. Однако Испании удалось получить от папы буллу, дававшую ей права на новые владения, а в июне 1494 г. испано-португальский Тордесильясский договор, пересмотрев условия соглашения 1479 г., установил демаркационную линию между испанской и португальской сферами интересов по меридиану, примерно соответствующему 46°30′ западной долготы, так что открытия к западу от этой линии могли совершать лишь испанцы, а к востоку — португальцы (впоследствии это дало Португалии право на освоение тогда еще не открытой Бразилии). Новый испано-португальский конфликт возник после того, как корабли испанской экспедиции Магеллана, перейдя Тихий океан, пришли в 1521 г. к Молуккским о-вам. Таким образом, было доказано существование западного морского пути к «островам пряностей» и возник вопрос, кому же должны принадлежать Молукки — Португалии или Испании. Иными словами, следовало дополнить Тордесильясский договор, проведя аналогичную демаркационную линию через Тихий океан. После провала конференции экспертов Испания сделала попытку обосноваться на спорных островах, в 1527 г. там появился испанский форт. Однако и этот конфликт в конечном счете был разрешен мирными средствами, поскольку новый путь для сношений с Молукками при полном отсутствии промежуточных баз в Тихом океане оказался крайне неудобным. В 1529 г. по Леридскому договору Испания отказалась в пользу Португалии от притязаний на Молуккские о-ва, которые были включены в состав приданого за сестрой Карла V, ставшей королевой Португалии. Демаркационная линия в Тихом океане была проведена на 17° к востоку от Молуккских о-вов, что не помешало испанцам впоследствии (с 1565 г.) завоевать открытые Магелланом и находившиеся к западу от этой линии Филиппинские о-ва.
Отношения между Испанией и Португалией оставались мирными в течение всего XVI в., вплоть до их унии в 1580 г.; обе короны были тесно связаны династическими узами. Всецело занятая эксплуатацией своих огромных колоний, Португалия стремилась жить в мире с пиренейской соседкой; к тому же она остро ощущала потребность в обороне от посягательств на ее бразильские владения со стороны Франции, главной противницы испанской державы.
Испанская колонизация Америки началась с Вест-Индских островов, и уже через два десятилетия после Колумба местное индейское население было почти полностью истреблено, вымерло или бежало. На островах появились первые испанские плантации и рудники по добыче золота, нуждавшиеся в рабочей силе. Вскоре обнаружилось, что превращение индейцев в рабов или крепостных уже не удовлетворяет потребности плантаторов, и в 1518 г. был заключен первый договор «асьенто» о поставке в Вест-Индию выносливых негров-рабов из Африки.
На самих островах золота было немного, а пряностей не было вовсе, и на первых порах испанцы имели основания завидовать удачливым португальцам. Однако по мере новых открытий выяснялись истинные, огромные размеры испанской добычи. В 1519–1521 гг. небольшой отряд Кортеса покорил богатую мексиканскую империю ацтеков, используя помощь завоеванных ацтеками индейских племен. В 1532–1533 гг. другой конкистадор — Писарро легко разгромил столь же богатую перуанскую державу инков. На перуанской земле были найдены богатейшие серебряные рудники. С начала 1550-х годов в Европу хлынуло перуанское серебро.