Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

За 10 лет исследований Эллисон выяснил, что подключение клеточного рецептора к антигену – это не единственный сигнал для включения Т-лимфоцита.

CD28²⁷ оказалась вторым сигналом, включающим T-лимфоциты²⁸. Это было важно, но, как вскоре узнали Эллисон и другие исследователи, даже на этом все не заканчивается. Если найти для T-клеточного рецептора нужный антигенный ключ и одновременно стимулировать CD28, T-лимфоцит действительно включается, но когда они попытались сделать это на мышиных моделях, T-клетки нередко просто глохли. Все выглядело так, словно они нашли ключ зажигания и педаль газа, но требовался еще и третий сигнал, чтобы действительно «завести» T-лимфоцит. Началась охота уже за ним.

Один из студентов-постдокторантов Эллисона, Мэттью «Макс» Краммел, сравнил структуру белка CD28 с другими молекулами, ища что-нибудь похожее в компьютерном справочнике молекулярных «фотороботов» – «тогда мы это называли генетическим банком», – объясняет Эллисон. Идея состояла в том, что если найти молекулу, которая выглядит похоже, то, может быть, она будет и делать что-то похожее и как-то связана с исходной молекулой. Краммел вскоре нашел еще одну молекулу, похожую на ту часть CD28, что торчала над поверхностью клетки – рецепторную часть²⁹. Молекулу недавно идентифицировали, назвали и пронумеровали³⁰. То была четвертая цитотоксичная (убивающая клетки) иммунная T-клетка (лимфоцит), идентифицированная в партии, так что Пьер Гольдштейн, ученый, обнаруживший ее, дал ей название «цитотоксичный T-лимфоцит-ассоциированный белок № 4», сокращенно CTLA-4³¹.

Сначала считалось, что для запуска иммунного ответа нужен один сигнал, потом два, затем казалось, что их уже три. Задача усложнялась.

Тем временем ученые Джеффри Ледбеттер и Питер Линсли работали над той же проблемой третьего сигнала в исследовательском центре Bristol-Myers Squibb в Сиэтле.

– Линсли создал антитело, блокирующее CTLA-4, – вспоминает Эллисон. Группа опубликовала статью, в которой делался вывод, что CTLA-4 – это третий сигнал «пуск», еще одна педаль газа на T-лимфоците, которую нужно активировать для иммунного ответа³². То, что другие исследователи создали антитело раньше них, стало разочарованием; особенно пал духом Краммел, который собирался посвятить этому антителу диссертацию и работал над ней уже три года, но Эллисон все равно решил провести дополнительные эксперименты с CTLA-4. Всегда можно узнать что-то новое. Кроме того, он не был полностью уверен, что Линсли с соавторами разгадали загадку активации T-лимфоцитов.

– Я знал, что есть два способа заставить что-то работать быстрее, – говорит Эллисон. – Один из них – сильнее выжать газ. Другой – отпустить тормоз.

По словам Эллисона, группа Линсли проводила лишь эксперименты, в которых CTLA-4 считался еще одним сигналом «пуск», по сути, вторым CD28.

– Я сказал: «Давайте проведем эксперименты, в которых [CTLA-4] дает сигнал выключения, – вспоминал Эллисон. – И, конечно же, именно это мы и обнаружили. CTLA-4 – это «выключатель»³³.

Т-лимфоциты невероятно сложно функционируют. У них есть рецепторы для распознавания антигенов, а также сигналы «газа» и «тормоза», которые помогают или запустить иммунный ответ, или заглушить его.

Теперь у лаборатории Эллисона была довольно-таки полная картина всего процесса, необходимого для активации T-лимфоцитов против болезни. Во-первых, T-лимфоцит должен распознать больную клетку по ее уникальному белковому «отпечатку» – иными словами, ему нужен антиген, который совпадает с его T-клеточным рецептором (ТКР). Обычно эти антигены приносят ему макрофаги или дендриты. Связывание с этим антигеном – это эквивалент поворота ключа зажигания в автомобиле.

Остальные два сигнала (CD28 и CTLA-4) оказались подобием газа и тормоза в этом же автомобиле. CTLA-4 – это тормоз, более мощная из двух «педалей». Можно нажать сразу обе (в экспериментах Краммел обнаружил, что так действительно можно довольно грубым образом контролировать степень активации), но если обе «педали» вдавить в пол, то тормоз оказывается главнее газа, и T-лимфоцит не сработает, несмотря ни на какие другие факторы. Если CTLA-4 стимулировать достаточно сильно, то иммунная реакция глохнет.

Если вам это кажется сложным – это, собственно, на самом деле сложно, и не зря. Лаборатория Эллисона открыла тщательно продуманный механизм безопасности, часть большой системы сдержек и противовесов, которая мешает иммунной системе выйти из-под контроля и напасть на здоровые клетки организма.