Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

Нынешнее понимание процесса лучше всего иллюстрирует «иммунный цикл рака»³², описанный в 2014 году: большинство раковых клеток вырабатывают антигены, которые T-лимфоциты могут распознать и уничтожить, но рак научился манипулировать контрольными точками T-лимфоцитов, а также пользоваться другими уловками, чтобы отключать иммунную систему и выживать; если бы он не мог этого делать, никто бы не болел раком. Эти уловки можно с натяжкой назвать четвертой «Е»: экстренными выключателями (emergency kill switches) на T-лимфоцитах, в число которых входят контрольные точки вроде CTLA-4 и которые раковые клетки эксплуатируют (exploit), эволюционировав (evolve) для этого. Эта модель помогает понять, почему иммунная система – и онкологическая иммунотерапия – не могли убить рак раньше. Пока рак умеет блокировать контрольные точки и отключать T-лимфоциты, иммунная защита бесполезна. Но сейчас мы уже знаем некоторые из этих уловок и можем их заблокировать. А это дает нам надежду для пятой, самой главной «Е»: возможности покончить с раком (end of cancer).

* * *

К 2001 году лекарство Эллисона, антитело к CTLA-4, которое он запатентовал под названием loDl, пошло в производство Mederex³³ под рабочим названием MDX-olo³⁴. Оно наконец-то ступило на долгий тернистый путь одобрения FDA. Первый шаг состоял в том, чтобы определить, достаточно ли лекарство безопасно, чтобы его вообще испытывать. Небольшие дозы не вызвали значительного токсического эффекта у макак³⁵, так что ученые решились попробовать ту же дозу на людях – одну инъекцию 3 мг антител MDX-010, которую сделали в частной онкологической клинике неподалеку от Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. В испытании участвовали лишь девять пациентов – смелых, отчаявшихся добровольцев с метастатической меланомой четвертой стадии, у которых не осталось больше никаких вариантов лечения; они были готовы внести вклад в науку и надеялись выжить. Даже в такой маленькой дозе лекарство вызвало у семи пациентов сыпь и другие побочные эффекты, соответствующие усиленной иммунной реакции; впрочем, эти эффекты были не слишком тяжелыми, и MDX-010 отправили в Национальные институты здравоохранения на первое настоящее клиническое испытание³⁶.

В начале 2003 года Джим Эллисон, запасшись теплыми вещами, отправился в Бетесду, штат Мэриленд, чтобы присоединиться к команде доктора Стивена Розенберга в лабораториях Национальных институтов здравоохранения и провести клиническое испытание первой стадии – проверку безопасности экспериментального лекарства для людей. В испытании участвовал двадцать один человек – еще одна небольшая, отчаявшаяся группа пациентов с меланомой³⁷; они все уже ранее пробовали иммунотерапию, в том числе интерлейкин-2 и интерферон, а почти половина прошла курс химиотерапии. Лекарство вводили в течение девяноста минут каждые три недели. MDX-010 снова преодолел планку безопасности; три пациента дали хорошую реакцию на лекарство, два из них – даже полную, а у одной пациентки опухоли даже исчезли прямо в течение исследования³⁸.

Первый шаг в экспериментальном лекарстве – определить, достаточно ли оно безопасно.

Результаты у других пациентов были неоднозначными: в течение двенадцати недель одни опухоли уменьшались, другие увеличивались, третьи вообще никак не реагировали³⁹. У некоторых началась токсическая реакция – по сути, аутоиммунные события, которые потребовали визита в отделение интенсивной терапии. Клиницистам удалось удержать эти цитотоксические события под контролем⁴⁰, а общие результаты оказались достаточны, чтобы запустить вторую фазу испытаний. Ученые надеялись, что если взять больше пациентов, давать им большие дозы и работать с ними дольше, то удастся получить статистически значимые положительные результаты и при этом достаточно мало токсических событий. Если результаты второй фазы окажутся достаточно хорошими, возможно, они даже смогут пропустить третью фазу испытаний и напрямую обратиться за одобрением лекарства для применения в онкологии.

Цели в последующих испытаниях ставили сравнительно скромные, как обычно для новых лекарств. Антитело к CTLA-4 пробовали в качестве терапии «последней линии» для некоторых видов меланомы. Последняя линия — это лекарство, к которому вы обращаетесь, когда все остальное не работает. Эллисон подозревал, что именно сильно мутировавшие – и, соответственно, сильно антигенные – опухоли в первую очередь рассчитывают на контрольные точки вроде CTLA-4, чтобы скрыться от иммунной системы⁴¹. Меланома, отличающаяся высокой мутационной активностью и низкой излечиваемостью на последних стадиях, выглядела хорошей потенциальной целью для этого лекарства.