Outlive: The Science and Art of Longevity

Немногочисленные ученые все это время занимались метаболическими аспектами рака. Лью Кэнтли, работающий сейчас в Гарвардском онкологическом центре Дана-Фарбер, изучает метаболизм раковых клеток с 1980-х годов, когда эта идея была немодной. Один из самых загадочных вопросов, который он решал, заключался в том, почему раковые клетки должны производить энергию таким крайне неэффективным способом. Как утверждают Кантли, Мэтью Вандер Хейден и Крейг Томпсон в своей работе 2009 года, в неэффективности эффекта Варбурга может быть все дело. По их мнению, эффект Варбурга не дает много энергии, но при этом образуется много побочных продуктов, таких как лактат - вещество, которое также вырабатывается при интенсивных физических нагрузках. На самом деле при превращении глюкозы в лактат образуется так много дополнительных молекул, что авторы утверждали, что относительно небольшое количество энергии, которое при этом вырабатывается, на самом деле может быть "побочным продуктом".

В этом кажущемся безумии есть своя логика: когда клетка делится, она не просто распадается на две меньшие клетки. Этот процесс требует не только деления ядра и всего того, что мы изучали на уроках биологии в старших классах, но и физических материалов, необходимых для создания новой клетки. Они не появляются из ниоткуда. Обычное аэробное клеточное дыхание производит только энергию в виде АТФ, а также воду и углекислый газ, которые не слишком полезны в качестве строительных материалов (кроме того, последние два мы выдыхаем). Эффект Варбурга, также известный как анаэробный гликолиз, превращает то же количество глюкозы в небольшое количество энергии и целую кучу химических строительных блоков, которые затем быстро используются для строительства новых клеток. Таким образом, эффект Варбурга - это способ, которым раковые клетки подпитывают свою собственную пролиферацию. Но он также представляет собой потенциальное уязвимое место в броне рака.

Эта точка зрения остается спорной в основных онкологических кругах, но становится все труднее игнорировать связь между раком и метаболической дисфункцией. В 1990-х и начале 2000-х годов, когда уровень курения и рака, связанного с курением, снизился, на месте табачного дыма возникла новая угроза. Ожирение и диабет 2-го типа превратились в национальные, а затем и глобальные эпидемии, и, похоже, они стали причиной повышенного риска развития многих видов рака, включая рак пищевода, печени и поджелудочной железы. Американское онкологическое общество сообщает, что лишний вес является одним из ведущих факторов риска как для случаев заболевания раком, так и для смертности, уступая лишь курению.

Считается, что во всем мире около 12-13 процентов всех случаев рака связаны с ожирением. Ожирение само по себе тесно связано с тринадцатью различными видами рака, включая рак поджелудочной железы, пищевода, почек, яичников и груди, а также множественную миелому (см. рисунок 7). Диабет 2 типа также повышает риск развития некоторых видов рака, в некоторых случаях даже в два раза (например, рака поджелудочной железы и эндометрия). А крайняя степень ожирения (ИМТ ≥ 40) связана с повышением риска смерти от всех видов рака на 52 % у мужчин и на 62 % у женщин.

Я подозреваю, что связь между ожирением, диабетом и раком обусловлена в первую очередь воспалением и факторами роста, такими как инсулин. Ожирение, особенно если оно сопровождается накоплением висцерального жира (и другого жира вне подкожных депо), способствует развитию воспаления, поскольку отмирающие жировые клетки выделяют в кровь множество воспалительных цитокинов (см. рисунок 4 в главе 6). Это хроническое воспаление способствует созданию среды, которая может побудить клетки к раку. Оно также способствует развитию инсулинорезистентности, что приводит к повышению уровня инсулина - и, как мы вскоре увидим, инсулин сам по себе является плохим игроком в метаболизме рака.

Это открытие стало возможным благодаря дальнейшей работе Лью Кэнтли. Он и его коллеги обнаружили семейство ферментов под названием PI3-киназы, или PI3K, которые играют важную роль в подпитке эффекта Варбурга, ускоряя поглощение глюкозы клеткой. По сути, PI3K помогает открыть ворота в стенке клетки, позволяя глюкозе проникать внутрь, чтобы подпитывать ее рост. Раковые клетки обладают специфическими мутациями, которые повышают активность PI3K, отключая при этом подавляющий опухоли белок PTEN, о котором мы говорили ранее в этой главе. Когда PI3K активируется инсулином и IGF-1, инсулиноподобным фактором роста, клетка способна с огромной скоростью поглощать глюкозу для своего роста. Таким образом, инсулин выступает в роли своеобразного помощника рака, ускоряя его рост.

Источник: NCI (2022a)