Перспективы отбора. От зелёных пеночек и бессмысленного усложнения до голых землекопов и мутирующего человечества

рис. 17.1. Изменение сети белок-белковых взаимодействий при дупликации генов (вверху) и при удалении одного из паралогов (внизу). Темно-серые и светло-серые кружки — паралоги, возникшие в результате дупликации гена, кодирующего исходный белок (темно-серый). Черные кружки — белки, с которыми взаимодействует исходный белок и его потомки, паралоги. Сразу после дупликации функции паралогов идентичны. Затем они начинают накапливать функциональные различия (происходит дивергенция). При этом могут приобретаться новые взаимодействия и утрачиваться старые. В итоге складывается новая сеть белок-белковых взаимодействий, например такая, как слева внизу. Степень устойчивости этой сети может быть оценена в экспериментах по удалению одного из паралогов (здесь светло-серого). В случае «компенсации» сохранившийся паралог берет на себя функции утраченного, что проявляется в усилении белок-белковых взаимодействий. Получается, генная дупликация повысила устойчивость системы. В случае «зависимости» сохранившийся паралог не только не берет на себя чужие функции, но и частично утрачивает собственные. Стало быть, генная дупликация сделала систему более хрупкой (поскольку до дупликации для данного белок-белкового взаимодействия достаточно было двух исправных белков, а теперь требуются три, причем поломка любого из них может нарушить взаимодействие). По рисунку из Diss et al., 2017.

3) Зависимость. Паралог, который в норме взаимодействует с третьим белком, теряет эту способность при удалении другого паралога. Это значит, что генная дупликация сделала белок-белковое взаимодействие более хрупким, поскольку теперь повреждение любого паралога может его нарушить.

В ходе экспериментов выяснилось, что компенсация и зависимость возникают примерно с одинаковой частотой. Компенсация была обнаружена в 22 парах паралогов (из 56) и затрагивала в общей сложности 91 белок-белковую связь (из примерно 2000 рассмотренных). Зависимость оказалась характерна для 19 пар паралогов и затрагивала 137 белок-белковых взаимодействий. При этом компенсация и зависимость редко встречались вместе у одной и той же пары паралогов.

Ученые также заметили, что взаимное влияние паралогов в большинстве случаев асимметрично, то есть только один из двух способен компенсировать утрату другого (19 случаев из 22) или находится в зависимости от другого (14 случаев из 19).

На чем основан механизм компенсации? По идее, то, какой из двух паралогов будет взаимодействовать с третьим белком, может зависеть от количества (концентрации) каждого из паралогов, а также от их аффинности, то есть, грубо говоря, от прочности связывания с этим белком. Дополнительные эксперименты показали, что компенсирующий эффект чаще всего обусловлен различиями в аффинности. В нормальной ситуации с третьим белком связывается тот из паралогов, который лучше умеет это делать. Но если высокоаффинный паралог удалить, то второй, избавившись от конкуренции со стороны более «умелого» партнера, начинает выполнять его работу.

А механизм зависимости, как выяснилось, преимущественно связан с тем, что два паралога объединяются в комплекс — гетеромер, причем один из паралогов стабилизирует другой и помогает ему выполнять его работу. Дополнительные эксперименты на других парах паралогов у дрожжей, а также на культурах человеческих клеток показали, что зависимость одного паралога от другого действительно чаще всего встречается в случае образования гетеромеров.

Анализ данных по белок-белковым взаимодействиям у разных эукариот продемонстрировал, что паралоги, объединяющиеся в гетеромеры, — довольно частое явление. У разных видов эукариот от 6 до 27 % всех пар паралогов образуют гетеромеры. Почему же белки, возникшие из одного предкового белка в результате генной дупликации, объединяются друг с другом, образуя гетеромеры? По-видимому, часто это происходит оттого, что удваивается белок, уже исходно образовывавший комплексы из двух одинаковых белковых молекул — гомомеры. Типичный сценарий развития зависимости может быть следующим.