Сложные маневры, проводимые Тиссаферном и спартанцами в продолжение греческой войны на Эгейском море, скоро прекратила менее публичными интригами царица Парисата. При вступлении Дария на престол его старший сын Арсам был официально объявлен наследником. Парисата его ненавидела и пустила в ход все свое влияние для продвижения второго ее сына Кира, младшего из братьев. В 407 г., когда Киру едва исполнилось шестнадцать лет, ей удалось отстранить Тиссаферна от верховного командования в Малой Азии. Она считала, что, поскольку основная масса персидской армии находилась на западе, тот, кто ею командует, легко может сделать себя царем. Кир уже вел себя в Малой Азии с царской расточительностью. Отбросив хитрую тактику Тиссаферна, который продолжительное время не только помогал спартанцам, но и использовал их, Кир открыто стремился быть им полезен. Финансы, которыми он их обеспечивал, помогли спартанцам выиграть битву при Эгоспотами и тем самым отрезали Афины от поставок зерна через Черное море. В 404 г. голод в Афинах вынудил их пойти на капитуляцию.
Сам Дарий слабо интересовался этими событиями. В том же году взбунтовалась Мидия, и Кира призвали присоединиться к войскам на родине. В ходе этой кампании Дарий заболел, его отвезли в Вавилон, где он и скончался. Несмотря на планы матери, царем провозгласили Арсама, принявшего имя Артаксеркса II (404–359) и получившего от греков прозвище Мнемон, или «все помнящий». Этот безвольный человек попадал под влияние то Парисаты, то такой же вредной своей жены Статиры. И если верить мемуарам его врача-грека Ктесия, то домашние интриги едва ли позволяли ему поскучать.
Очевидно, что Киру нужно было бороться за трон при помощи оружия. Тиссаферна, низведенного до управления Карией, и Фарнабаза он склонил на свою сторону и в результате контролировал всю военную мощь Малой Азии. Кроме того, в избытке было греческих наемников, освободившихся после завершения Пелопоннесской войны. В их число входил и афинянин Ксенофонт. К Киру присоединился Сиенесий, царь Киликии, и вся военная машина собралась вместе под предлогом нападения на крошечную Писидию. В 401 г. они подошли к Вавилону на расстояние 60 миль и там, в Кунаксе, встретили армию Артаксеркса и Аброкома, сатрапа Сирии. Мятежники были разбиты, а Кир погиб, когда лично пытался атаковать брата. Конец этой истории рассказан Ксенофонтом в его отчете о том, как десять тысяч беспомощных греков пробивались обратно из центра Месопотамии к морю у Трапезунда.
Мятеж Кира стал сильнейшим ударом, который когда-либо испытывала линия Ахеменидов. Он не только продемонстрировал ее вырождение и соперничество внутри клана, но после него международные дела Персии стали постоянно ухудшаться. Мятежник Кир был значительной и энергичной личностью по сравнению со своим братом Артаксерксом. Несмотря на молодость, он имел опыт в большинстве необходимых для Персии сфер деятельности на западе, и присоединение к его делу Фарнабаза, а поначалу и Тиссаферна, характеризует его с лучшей стороны. Выиграй Кир в этой авантюре, он мог бы положить конец старому ахеменидскому шаблону восточного правителя и сделать империю лучше соответствующей реалиям времени. Греция была не просто политическим врагом, но и единственным крупнейшим культурным фактором в Персидской империи. В первой половине IV в. эллинизм не только овладел Малой Азией, где сатрапы все больше и больше перенимали греческие одежду и манеры, а греческий язык наряду с исконными лидийским и ликийским языками получил широкое распространение, но и заметно вовлек Египет, Кипр и Финикию в сферу греческой мысли. Все последующие превратности судьбы ахеменидского государства так и не привели великих царей к полному пониманию ключевого положения Малой Азии. Неблагодарность Спарты, поддержавшей не великих царей, а Кира, подчеркивает, что она понимала: имея дело с Малой Азией, в действительности она вовсе не имеет дела с Персией. Только Тиссаферн хорошо знал ситуацию на западе, но он, после поражения от царя Спарты Агесилая, пал жертвой кампании по уничтожению соперников, развернутой Парисатой.