Первая клетка. И чего стоит борьба с раком до последнего

Прогресс в нашем понимании механизмов работы иммунной системы привел к созданию методов лечения с задействованием собственных вооруженных сил организма – Т-клеток и естественных киллеров – для атаки на рак изнутри. Невероятная эффективность CAR-T-клеток приводит к осложнениям при лечении рака на поздних стадиях именно потому, что они такие эффективные: они истребляют все клетки с экспрессией маркера, который они ищут, в том числе и здоровые. Но когда мы выявим больше отличий, позволяющих задать точный адрес раковой клетки, этот исключительный профессионализм CAR-T-клеток станет нам на руку, поскольку мы натравим убийц на раковые клетки, пока их еще мало. Это позволит избежать опасных для жизни цитокинового шторма и синдрома лизиса опухоли, вызываемых разрушением больших объемов опухолевой ткани. В случае МДС при обнаружении ранних маркеров – когда зажжется красная лампочка при появлении первых клеток острого лейкоза – можно применять эти же маркеры для вооружения и активации иммунных клеток и наведения их на цель. Сейчас разрабатываются аналогичные стратегии выявления маркеров первых клеток рака любого типа – молочной железы, легких, простаты, ЖКТ. Разные аспекты этого проекта уже описаны в элегантных исследованиях; особенно хороши работы группы Берта Фогельштейна из Университета Джонса Хопкинса.

Национальный институт рака тоже финансирует исследования во всех этих областях, однако его вклад остается ничтожным по сравнению с деньгами, выделяемыми на исследования на животных и клеточных культурах. Если перенаправить интеллектуальные и финансовые ресурсы с заявок на гранты “по старинке” на финансирование работ по раннему распознаванию рака на материале проб, взятых у больных людей, если ставить перед честолюбивыми учеными интересные и трудные задачи, прогресс радикально ускорится. В этом уравнении недостает только одного слагаемого: признания, что нынешние стратегии потерпели неудачу, готовности развернуться на сто восемьдесят градусов и начать все с начала. Мы уже вложили много сил в то, чтобы научиться находить минимальные остаточные явления болезни. Почему же не пуститься на поиски минимальных начальных явлений болезни с теми же рвением и целеустремленностью?

С точки зрения моей лаборатории, в распоряжении которой находится банк тканей, такой подход к исследованию рака должен начаться с целенаправленного системно-биологического изучения первой тысячи проб сыворотки и костного мозга, взятых у пациентов, которые либо рано умерли (прожили меньше двух лет), либо прожили необычно долго (больше пяти лет). До сих пор мы сравнивали небольшие количества пациентов в такого рода подгруппах, применяя одну или в лучшем случае две омиксные технологии: например, измеряли информационную РНК для профилирования экспрессии генов и/или секвенировали ДНК для выявления мутаций в таргетных генах. Изучение большого количества пациентов одновременно с применением всех доступных технологий для исследования РНК, ДНК и экспрессии белков в разных средах (в крови, костном мозге, мазках со слизистой щеки, в циркулирующих Т-клетках) с большей вероятностью даст сложные профили с четкими клиническими ассоциациями, чем изучение ограниченного числа образцов. Открытия, сделанные в результате полного изучения этих данных с применением современных технологий, затем можно будет использовать для описания следующей группы – набора из еще нескольких тысяч образцов из банка данных – с целью подтверждения биомаркеров. После этого уточненные профили нужно будет использовать при изучении набора образцов для перспективной валидации, чтобы окончательно подтвердить, что выявленные биомаркеры можно применять в клинической практике для живой, динамичной популяции пациентов. Такой подробный ретроспективный анализ банка тканей сквозь призму системной биологии – лучший способ получить данные, позволяющие расширить наши диагностические, прогностические и терапевтические возможности. Когда сопоставление важных белков и профилей генных мутаций укажет на активацию сигнальных путей, о которых мы раньше не подозревали, появятся новые мишени для терапии.

Сигналы в крови. С разрешения Абдуллы Али