В январе 1914 года получил должность премьера вторично. 1 октября 1914 года Брэтиану заключил с русским правительством конвенцию, по которой последнее признавало за Румынией «право присоединить населенные румынами области австро-венгерской монархии», и притом в любой удобный для нее момент, в обмен на нейтралитет королевства. Постепенно симпатия Брэтиану перешла на сторону Антанты: при поддержке ряда румынских политиков он занялся разработкой программы территориальных приобретений за счет Австро-Венгрии. В декабре 1914 года все партии в парламенте Румынии приняли предложение правительства — не обсуждать внешнеполитических вопросов. Вся внешняя политика была целиком доверена Брэтиану. Даже представители оппозиционных партий поддерживали действия премьер-министра, порицая его исключительно за шантажистские методы ведения переговоров.
Летом 1915 года, в разгар Галлиполийской кампании, Великобритания поставила России условие в категорической форме: соглашение с Румынией должно быть достигнуто любой ценой. Брэтиану, тем временем, продолжал затягивать с принятием окончательного решения. А затем и вовсе произошло непредвиденное: румынский премьер-министр отказался подписать подготовленное соглашение на своих же условиях, сославшись на противодействие коллег по кабинету министров. При этом Брэтиану оговорил, что считает договоренность между правительствами России и Румынии относительно территориальных притязаний последней «окончательно установленной». По мнению политологов, отказ министров был инсценирован им самим для того, чтобы, выговорив все требования, уйти от формального присоединения к Антанте.
Летом 1916 года Брэтиану подписал конвенцию, втягивающую Румынию в войну.
3 декабря германо-болгарские войска с боем взяли Бухарест. Временной столицей Румынии стал город Яссы, куда бежали королевская семья и правительство [30]. По прибытии сюда Брэтиану с семьей поселился в одном из домов по улице Ласкэра Катарджу, выделенных городскими властями. Премьер-министр был потрясен произошедшим: «Мне рассказывали, — вспоминал австрийский посол Чернин, — что занятие Бухареста совершенно сломило Брэтиану».
Тем не менее, И. Брэтиану продолжал оставаться премьер-министром Румынии и ушел в отставку лишь 26 января 1918 года по требованию оппозиции, которая обвинила его (совершенно справедливо) в намерении заключить сепаратный мир с Центральными державами.
Румыния 7 мая 1918 года подписала Бухарестский мир и вышла из войны, но 10 ноября, за сутки до перемирия, вновь вступила в нее. А в декабре И. Брэтиану стал премьер-министром в третий раз. На Парижской мирной конференции, состоявшейся в 1919–1920 годах, румынскую делегацию возглавлял именно Брэтиану. Положение румын на конференции было крайне сложным — вплоть до начала мирных переговоров Антанта оставляла открытым вопрос, следует ли включать Румынию, заключившую сепаратный мир с противником, пусть в дальнейшем и вернувшуюся в состав союзного блока, в число стран-победительниц или же нет. Следуя своим первоначальным планам, 2 февраля он изложил на мирной конференции свои притязания, декларированные еще в рамках договора 1916 года, и вместе с тем признание за Румынией территории Бессарабии, присоединенной к ней весной 1918 года. Стараясь изменить ситуацию в свою пользу, расположив к себе организаторов мероприятия, Брэтиану сделал ставку на враждебность западных политиков по отношению к революционным событиям в России, говоря о готовности Румынии «сопротивляться большевизму, и не только в собственных интересах, но и в интересах всей Европы и даже, не преувеличивая, в интересах мировой цивилизации». Присоединение Бессарабии он объяснял невозможностью «представить существование румынского народа без Днестра», 22 февраля на заседании комиссии назвав этот регион «входом в наш [Румынии] дом».
Весной и летом 1919 года Румыния под руководством И. Брэтиану участвует в интервенции против Венгрии. В сентябре уходит в отставку. Подписав Версальский договор, делегация во главе с Брэтиану, тем не менее, отказалась от подписания Трианонского и Сен-Жерменского договоров, так и не согласившись со статьями о защите национальных меньшинств и передаче части Баната Югославии.
В четвертый раз стал премьером — и фактическим диктатором страны — в январе 1922 года: семья Брэтиану, по словам самого Фердинанда I, стала «второй династией в королевстве».