Элеонора придерживалась мнения, что, пробыв два срока на посту президента, муж больше не должен выставлять свою кандидатуру, но начало второй мировой войны привело к тому, что в 1940 году Рузвельт снова боролся за президентство. Это был беспримерный случай в истории Соединенных Штатов. На партийном съезде в Чикаго Элеонора выставила кандидатуру Рузвельта. Несмотря на некоторое сопротивление, его в третий раз внесли в списки кандидатов.
Во время второй мировой войны у Элеоноры была официальная должность вице-директора службы защиты гражданского населения. Этот пост означал для нее не только заботу о бомбоубежищах, больницах, частных домах, детских домах, местах отдыха, но и моральную поддержку общества. Такое понимание своих обязанностей натолкнулось на резкую критику консерваторов. Элеонора уступила, и через полгода офис закрыли, но она продолжала активно бороться против дискриминации в армии и за принятие беженцев в США.
Много времени она проводила в поездках. Посещала американских солдат на фронте, появляясь всегда неожиданно, без предупреждения. На опорном пункте Эспериту-Санту на Новых Гебридских островах командир запретил солдатам нагишом находиться под дождем, опасаясь неожиданного визита Элеоноры Рузвельт.
Как-то Гарри Купер выступал на одном из тихоокеанских островов. Вдруг один солдат спросил: «А где Элеонора?» С серьезным выражением лица Купер ответил: «На одном из островов, где мы были недавно, ее следы видели на песке, но куда они ведут, трудно определить». В 1942 году она была у американских солдат в Великобритании, в 1943 году аналогичное путешествие предприняла на юг Тихого океана, включая Австралию и Новую Зеландию, в 1944 году посетила американские военные базы в Карибском море и в Центральной Америке. Во время поездки по Тихому океану она обязательно хотела побывать на острове Гуадалканал, который принадлежал Японии, но с большими потерями был захвачен американской армией. Командовавший островом генерал возражал, так как японцы продолжали совершать воздушные налеты на остров, но Элеонора настояла на своем и все-таки посетила его. Бывая на фронте, Элеонора беседовала с солдатами, давала автографы, брала письма солдат и, возвращаясь в Вашингтон, отправляла их близким. Всеми впечатлениями от поездок и встреч постоянно делилась с мужем, который внимательно слушал и из ее предложений извлекал пользу. Некоторые придерживались мнения, что Элеонора оказывает слишком большое влияние на президента, и критиковали ее за это, поэтому она стремилась в публичных выступлениях несколько принизить свою роль. «Я никогда не заставляла его сделать что-либо определенное, независимо от того, насколько твердыми были мои убеждения в том или ином деле». И однажды добавила: «Не помню случая, чтобы он попытался когда-либо повлиять на меня».
Франклин Рузвельт часто шутил по поводу власти супруги в Белом доме. Как-то он сказал одному из собеседников: «Никогда не начинай спорить с Элеонорой, ты не сумеешь победить». Он всегда выслушивал жену с большим интересом и уважением.
Мира Гатин пишет: «Элеонора Рузвельт имела на решения президента гораздо большее влияние, чем какая-либо другая Первая леди до нее. Она входила в правительство мужа, часто была его совестью, особенно что касалось „новых дел“».
Рузвельт назначил 28 женщин на высокие посты в правительстве, многих по инициативе Элеоноры. Американский публицист Артур Крок писал, что в 1940 году Элеонора сама могла бы бороться за президентство. Другой публицист, Раймонд Клаппер, в 1941 году причислил Элеонору к десяти самым влиятельным личностям в Вашингтоне и утверждал, что она фактически является министром без портфеля в кабинете Рузвельта.
На Ялтинскую конференцию Рузвельт приехал с дочерью Энн. Черчилля тоже сопровождала дочь. Все время переговоров Элеонора постоянно держала его в курсе событий в Вашингтоне. Из Ялты она получила от Рузвельта прекрасное, нежное письмо.
После его возвращения Элеонора высказала сомнения, правильно ли ее муж поступил, не настаивая на независимости Эстонии, Латвии и Литвы. На подобные упреки Рузвельт ответил встречным вопросом: «А сколько американцев готовы вести войну за освобождение Эстонии, Латвии и Литвы?», и аргументированно доказал, что на конференции был достигнут наиболее возможный компромисс.
В апреле 1945 года Элеонора находилась в одном из магазинов Вашингтона, когда по телефону потребовали, чтобы она немедленно вернулась в Белый дом. Причину не называли, но было ясно, что случилось «что-то ужасное». Франклин Делано Рузвельт в это время отдыхал в Уорм-Спрингс, где у него произошло кровоизлияние в мозг, и не приходя в сознание он умер.
Когда Элеоноре сообщили эту печальную весть, она сказала: «Я больше сочувствую нашей стране и всему миру, чем себе».