В 1572 году Дрейк на двух кораблях "Паша" и "Сван" направился к Панамскому перешейку. После того как он со своими людьми опустошил и сжег город Портобело, Дрейк, взяв лишь 30 человек из своей команды и 20 гугенотов, примкнувших к нему для участия в этой операции, отправился в глубь материка. Отряд Дрейка напал на испанский караван с грузом золотых монет и другими сокровищами, шедший из Перу в Портобело. После этого Дрейк направился на север, к восточному побережью Мексики, и с очень небольшим успехом атаковал Веракрус. Затем он вновь ушел на юг, к Картахене, и возле этого города в результате смелого налета захватил несколько испанских судов.
Захватив богатую добычу, но потеряв при этом половину своих людей, Дрейк возвратился в Англию, где обратил на себя внимание королевского двора. Дрейк оснастил три фрегата и участвовал как капер в борьбе против восставшей Ирландии. Королева удостоила его приема, и он изложил ей свои планы поиска Южного континента, "Терра Аустралис", о существовании которого догадывалась тогдашняя наука, и о плане нападения на испанцев в Америке с западного побережья материка. Королева не только одобрила намерения Дрейка, но и сама вместе с несколькими высокопоставленными персонами приняла участие в финансировании этого предприятия.
Подготовка новой экспедиции проходила в строжайшей тайне. 13 декабря 1577 года Дрейк с флотилией из пяти кораблей, которые назывались "Пеликан", "Елизавета", "Мэриголд", "Сван" и "Кристофер" и имели команду численностью 164 человека, вышел из Плимута в море. Его флагманский корабль "Пеликан" имел всего 26 м в длину, 7 м в ширину и водоизмещение в 200 т.
Перед входом в Магелланов пролив Дрейк оставил оба корабля снабжения — "Сван" и "Кристофер",— подверг капитальному осмотру "Пеликана" и переименовал его в "Золотую лань". С тремя кораблями Дрейк прошел через пролив и 6 сентября 1578 года достиг Тихого океана. Перед этим, подобно Магеллану, он был вынужден подавить бунт на борту корабля. Зачинщиком был один из его спутников. Дрейк сам назначил судей и присудил мятежника к смертной казни.
Во время сильного шторма у западного побережья Южной Америки корабль "Мэриголд" пошел ко дну, а "Елизавета" была отнесена настолько далеко, что ее капитан на свой страх и риск возвратился в Англию. Да и "Золотая лань", единственный из оставшихся у Дрейка кораблей, буря в течение месяца отгоняла к югу. При этом Дрейк сделал открытие: он обнаружил, что южнее Магелланова пролива находился лишь кусочек суши, который, очевидно, принадлежал к Американскому континенту. Никакого Южного континента ему здесь обнаружить не удалось. Теперь Дрейк приступил к выполнению второй части своей задачи. На "Золотой лани" он поплыл в северном направлении до Вальпараисо, зашел в порт и подверг опустошению город и ограбил церкви. Когда были пополнены запасы провианта и воды, а корабль тщательно осмотрен, Дрейк направился далее на север, грабя по пути прибрежные поселения. 13 февраля 1579 года "Золотая лань", вошла в гавань Лимы. Находившиеся там 12 испанских кораблей не были готовы к бою. Весь такелаж находился на берегу. Испанцы чувствовали себя на западном побережье в полной безопасности. В результате этого их корабли, а также собранные в Лиме сокровища стали добычей Дрейка. В Лиме англичане услышали об испанском корабле "Нуэстра Сеньора де ла Консепсьон", груженном сокровищами, который находился по пути в Панаму. Этот корабль за свое тяжелое вооружение прозванный "Изрыгателем искр", ежегодно плавал вдоль побережья в северном направлении и в различных портах брал на борт продукцию серебряных рудников, а также награбленные испанцами золото и другие ценности. Этот груз доставлялся к Панамскому перешейку. Дрейк приказал немедленно поднять паруса и поспешил навстречу "Изрыгателю". 1 марта он обнаружил испанский галеон чуть севернее экватора. После короткой перестрелки Дрейку удалось взять корабль на абордаж. Добыча составила 26 т серебра, 80 фунтов золота и 13 сундуков с деньгами, украшениями и другими ценностями на общую сумму около 200 тыс. английских фунтов. Говорят, когда все это перегружалось на "Золотую лань", один британский матрос произнес: "Теперь "Изрыгатель искр" превратился в "Изрыгателя серебра"".
Продолжая плыть на север, Дрейк захватил большой купеческий корабль, а также парусник, на борту которого были два лоцмана, имевшие морские карты и инструкции по плаванию на парусах через Тихий океан. 15 апреля 1579 года Дрейк зашел в Гуаталко, в Мексике, бывший последним испанским портом, который он посетил на западном побережье Америки. Сообщают, что к этому времени "Золотая лань" была так нагружена ценностями, что при новых грабежах команда забирала только золото и жемчуг, а серебро с презрением отбрасывала.