Процесс над Михаилом Волконским ещё не завершился, когда царь Петр определил князя Григория Дмитриевича в качестве презуса в состав одной из проектиркемых новых «майорских» канцелярий. Тогда же 9 декабря 1717 года руководителям новоучреждённых следственных канцелярий были вручены подписанные царём именные наказы, а также реестры подлежащих расследованию дел. Канцелярия ведения Григоря Юсупова получила в производство подборку из трёх уголовных дел, преже обоначенных Петром, как «бахмуцкое дело». Основным фигурантом этого дела являлся комендант города Бахмута князь Д. А. Кольцов-Масальский, обвинённый в казнокрадстве и злоупотреблении должностными полномочиями. По результатам произведенного расследования комендант был в 1718 году признан виновным в хищении 80 тысяч рублей и приговорён к повешению. Тогда же канцелярия Г. Д. Юсупова осуществдяда предвартельное следствие по уголовным делам по обвинению казачьих полковников из Харькова и Изюма в хищении денежной казны, собранной для покупки фуража. Отдельно расследовалось уголовное дело по обвинению полкового судьи Изюмского полка Данилы Данилевского в грабеже подданных Речи Посполитой.
Как следует из обстоятельств чинопроизводства князя Г. Д. Юсупова, Петр I высоко оценивал результаты его следственной деятельности. В 1719 году князь Григорий Юсупов, оставаясь гвардии майором, был параллельно произведён в бригадиры, а 28 января 1722 года – в генерал-майоры.
Григорий Юсупов с особой нежностью относился к сыну своего друга детства Петра Алексеевича. С царевичем Алексеем, первенцем Петра, он немало лет состоял в переписке и часто расстраивался по тому поводу, что между ним и Петром была настоящая неприязнь, походившая на обоюдную ненависть, вместо любви и отечески-сыновьей связи. По насмешке судьбы Юсупову пришлось быть во главе комиссии по делу «о измене цесаревича Алексея». В 1718 году князь был включен в состав Верховного суда по делу царевича Алексея Петровича. Он, вместе с остальными 127 судьями подписал смертный приговор (подпись Григория Юсупова стоит на приговоре 25-й по счёту), который гласил, что
Генерал-майор князь Юсупов с 1717 по 1722 год возглавлял следственную канцелярию. 9 декабря 1723 года император издал указ о упразднении «майорских» канцелярий, 10 ноября 1724 года князь Юсупов направил в Правительствующий Сенат пространный доклад о ликвидации возглавляемой им канцелярии. 8 декабря князь Григорий Дмитриевич был определён в Сенат, став последним сенатором, назначенным императором Петром Великим.
Воцарение императрицы Екатерины I никак не ухудшило карьеры Г. Д. Юсупова – 21 мая 1725 года он был – в числе первых в России – пожалован в кавалеры орденом Св. Александра Невского, в том же году произведён в генерал-лейтенанты.
Во время похорон императора Юсупов шел третьим, вслед за «полудержавным властелином» Александром Меншиковым и генерал-адмиралом Федором Апраксиным.
Сохранил князь и расположение юного императора Петра II, в ноябре 1727 года Григорий Дмитриевич стал подполковником Преображенского полка и в том же году назначен первествующим членом Военной коллегии.
После скоропостижной кончины Петра II в соответствии с решением Верховного тайного совета Г. Д. Юсупов проводил следствие о казённых вещах, утаённых фаворитом императора обер-камергером князем И. А. Долгоруковым. Последний был обвинён князем А. М. Черкасским в краже ценных вещей из кабинета покойного императора-кинжала и ларца. Григорий Юсупов произвл обыск имения Ивана Долгорукова, обнаружил указанные вещи и вернул их во дворец.