В 1501 году, после начала войны с Ливонским орденом, решившим поддержать терпящее поражения в борьбе с Москвой Великое княжество Литовское, большого воеводу Щеню направили в Тверь, где были сосредоточены главные силы русского войска, направленные в Ливонский поход. Однако немцы опередили московских воевод. Магистр Вальтер фон Плеттенберг сумел нанести несколько поражений новгородцам и псковичам. Тогда на выручку им отправился Данила Щеня. В октябре 1501 года его полки вступили в неприятельскую землю и принялись опустошать окрестности Дерпта, Нейгаузена и Мариенбурга. В ночь на 24 ноября 1501 года ливонский магистр скрытно подошел к району действия русских воевод и атаковал московские полки в их лагере под замком Гельмед, недалеко от Дерпта. По-видимому, в результате внезапной атаки, которая произошла в 3 часа ночи, русские войска смешались, отступив назад. Только так можно объяснить гибель в самом начале сражения одного из великокняжеских воевод, Александра Васильевича Оболенского. Но затем московская и татарская конница опрокинули немцев, и сражение закончилось большой русской победой. Преследование бегущих продолжалось почти 10 верст. Плодами этой действительно большой победы Щеня воспользовался полностью. Его войска доходили до самого Ревеля, опустошив едва ли не треть орденских владений.
Военные действия в Ливонии продолжались и в следующем году. Но уже не столь удачно для русского оружия – 13 сентября 1502 года под Псковом немцы смогли взять реванш. Уходя от преследования московских воевод, Вальтер Плеттенберг у озера Смолина устроил засаду преследующему его войску Щени. Покинув свой лагерь, ливонцы дождались нападения русских, и когда те приступили к захвату трофеев, контратаковали. До подхода основных сил Щени немцам удалось разбить Передовой полк. С большим трудом воеводе удалось восстановить положение, сокрушить пехотное прикрытие ливонского войска и вынудить немцев уйти на свою территорию.
Несмотря на эту неудачу, Данила Васильевич сохранил высокое положение при великокняжеском дворе, а затем и упрочил его в начале правления Василия III. Именно при этом государе Щеня стал наместником и «воеводой московским» – главнокомандующим вооруженными силами Русского государства. Во время русско-литовской войны 1507–1508 годов он вновь командовал большими русскими ратями, ходившими воевать вражескую землю. Летом 1508 года войска князя осадили крепость Оршу. Но, получив известие о приближении армии короля Сигизмунда I, Щеня, не вступая в сражение с литовцами и дождавшись присоединения к войску полков Михаила Львовича Глинского и Василия Ивановича Шемячича, отошел за Днепр. 10 дней простоял он на левом берегу этой реки, сковывая действия врага, не решавшегося войска начинать переправу и поджидавшего подкрепления. Однако оставаться на Днепре противник не собирался, готовясь к переправе через реку выше или ниже по течению. Вторая русская рать Якова Захарьича стояла тогда под Дубровной и не могла укрепиться по сравнению со все усиливавшимся неприятельским войском. Поэтому Данила Васильевич решил отойти к Вязьме. Посланные воеводами отряды начали опустошать окрестности Мстиславля и Кричева. Тогда литовская армия во главе с бежавшим из русского плена гетманом К. И. Острожским двинулась к границе и овладела городами Белая, Торопец и Дорогобуж. Но укрепиться здесь противнику не удалось. Получив повеление Василия III вернуть захваченные города, Щеня в начале сентября 1508 года выбил литовцев из Торопца и занял превращенные в пепелище Белую и Дорогобуж. Во время следующей русско-литовской войны 1512–1522 годов он командовал главной русской ратью, которой посчастливилось овладеть Смоленском и присоединить Смоленскую землю к Московскому государству.
Дважды в годы этой войны московские полки подходили к Смоленску и дважды уходили, не взяв город. Догадываясь о неизбежности новой русской атаки на Смоленск, король Сигизмунд I поставил во главе гарнизона деятельного и опытного воеводу Ю. А. Сологуба. В начале летней кампании 1514 года, русские загоны (высланные вперед отряды), как и раньше, ходили под Оршу, Мстиславль, Кричев и Полоцк, но главные силы под командованием Данилы Щени (около 80 тысяч человек; 140 орудий) окружили Смоленск. Осада города началась 16 мая 1514 года и продолжалась 12 недель. Она сопровождалась невиданной доселе артиллерийской бомбардировкой крепости, начатой 29 июля, после прибытия большого «наряда» – тяжелых орудий. Участники событий вспоминали о метких выстрелах лучшего русского пушкаря Стефана, которому даже удалось «по их (литовцев –