Но первые поселения на равнине Замоскворечья могли существовать раньше этого известия. Возможно, что в XII–XIII вв. тут располагались несколько селений, разделенных перелесками и лугами. К этим первым замоскворецким селам, основываясь на документах более позднего времени, можно отнести Хвостово, упомянутое в духовной грамоте князя Дмитрия Ивановича Донского 1389 г., Голутвино на берегу реки Москвы, Колычево и Кадашово (впервые упомянутое в завещании Ивана III 1504 г., но существовавшее ранее).
От кремлевского холма, от брода у устья Неглинной, через равнину Замоскворечья проходили несколько дорог, из которых древнейшими были те, которые шли по направлению современных улиц Большой Якиманки и Большой Полянки. С развитием и распространением посада от кремлевских стен на восток в Замоскворечье появляются и несколько дорог в восточной части — такие, как Пятницкая, Новокузнецкая, Большая Татарская. Первоначально поселения возникают в основном вдоль речных берегов и дорог, и только, вероятно, к XV–XVI вв. можно отнести появление слободской застройки. Ранние слободы возникли в непосредственной близости от Кремля, в пойменных плодородных низменных местах. Там обосновываются несколько садовых слобод (Верхняя, Средняя и Нижняя), обитатели которых были заняты обслуживанием княжеского двора. Постепенно Замоскворечье заселяется — в восточной части появляется слобода овчинников, рядом же с торговыми дорогами, ведущими на юг и юго-восток, селятся переводчики (толмачи), торговые люди (ордынцы), а также кузнецы и монетчики. В Замоскворечье было много и других слобод, как дворцовых, так и черных. Так, южнее Садовнических слобод располагалась богатая Кадашевская слобода, бывшая дворцовой — в ней жили хамовники, ткачи, поставлявшие полотно для царского двора, южнее — несколько черных слобод, то есть тех, на которых лежали основные налоговые тяготы и городские повинности. Это — Екатерининская, Пятницкая, Голутвинская слободы.
Но самыми распространенными в Замоскворечье были слободы военные. По словам Сигизмунда Герберштейна, посла австрийского императора, еще великий князь Василий III вывел сюда «своих телохранителей», образовавших целое поселение под названием Нали (в районе Спасоналивковских переулков). Позднее в Замоскворечье обосновались стрельцы — тут насчитывалось семь стрелецких слобод, и в описаниях иностранных путешественников эта часть города так и называлась — Стрелецкая слобода. Вот свидетельство о Замоскворечье чеха Бернгарда Таннера, приезжавшего в 1678 г. с посольством в Москву: «Этот солдатский город крепок столько же силой и множеством воинов, сколько и своим положением. С одной стороны обтекает его полукругом река Москва, ибо тут-то и происходили у москвитян схватки с татарами, с этой-то стороны и могли только вторгаться эти злейшие их враги». Швед Петрей де Ерлезунда, побывавший в Москве в начале XVII в., писал, что в Замоскворечье живут «главные стрелки из великокняжеских телохранителей; их больше 10 тысяч, и все отборные, высокие и сильные молодцы».
После постройки в 1591–1592 гг. оборонительных укреплений Скородома застройка начинает уплотняться и постепенно формируется сеть улиц и переулков. В Замоскворечье появляются крупные государственные предприятия — такие, как Хамовный и Винно-соляной дворы, строятся большие боярские усадьбы. В XVIII в. в Замоскворечье живет много дворян и, как писал автор известных мемуаров Ф.Ф. Вигель, «каждого (приезжавшего на зиму в Москву помещика. —
Однако примерно с конца XVIII в. некоторые районы за Москвой-рекой приобретают такие черты, которые позволят позднее уроженцу этих мест А.Н. Островскому, «Колумбу Замоскворечья», назвать его «особой страной», где обитало купечество. «Страна» эта отличалась своими, только ей присущими обычаями и нравами, которые не раз описывались в художественной литературе. Подавляющее большинство пьес Островского было посвящено Москве, и во многих из них зритель встречается с обитателями замоскворецких домов. Замоскворечье стало синонимом остановившегося купеческого быта, бескультурья, застоя. Даже внешний облик этой части города был характерным — «там окна завешены занавесками, ворота на запоре; при ударе в них раздается сердитый лай цепной собаки, все мертво или, лучше сказать, сонно; дом или домишко похож на крепостцу, приготовившуюся выдержать долговременную осаду», — отмечал В.Г. Белинский.