Теперь, в 1807 г., по инициативе Джефферсона, депутатами от северных штатов в Конгресс было внесено предложение о запрете работорговли (существовавшего рабовладения проект не отменял). Однако представители южных штатов вновь резко выступили против даже такого, ограниченного решения. Принятое постановление было существенной уступкой южанам, так как фактически закрепляло рабовладение и работорговлю. Запрещая работорговлю на федеральном уровне, оно предоставляло штатам право руководствоваться в этом вопросе собственным законодательством. И все же в мае 1807 г. Джефферсон подписал распоряжение, запрещавшее ввоз новых рабов на территорию США. Таким образом, в какой-то степени торговля рабами была ограничена.
Конституция США, считая возможным расширение страны путем продвижения ее границ на запад, не решала вопроса о возможности приобретения новых территорий путем покупки. Но в начале века этот вопрос возник в связи с проблемой огромной территории бассейна реки Миссисипи, известной под названием Луизиана.
По Сан-Ильдефонскому договору 1800 г. приносившая Мадриду сплошные убытки Луизиана отошла к Франции. Если раньше США свободно пользовались для заграничной торговли портом Нового Орлеана, то теперь возникли опасения, что он будет закрыт. В 1803 г. соратник Джефферсона Джеймс Монро был командирован в Париж, где поставил вопрос о покупке Нового Орлеана и окружающей территории за 10 млн долларов. Ожидался обычный в таких делах торг. Однако, к удивлению посла, Наполеон, озабоченный европейскими войнами, предложил, чтобы США купили всю Луизиану, которая своей площадью превышала все Соединенные Штаты в два раза, всего за 15 млн долларов.
Вначале Джефферсон и его помощники колебались, следует ли осуществлять сделку — они просто не понимали, что им делать с такой огромной территорией. К тому же такая грандиозная сделка не была санкционирована Конституцией, и президент вначале полагал, что для юридического оформления покупки придется принимать специальную поправку. Однако Монро убедил президента, что в результате приобретения США уже в силу своих размеров превратятся в великую державу, что вся проблема будет решена путем соглашения и в поправке к Конституции нет необходимости. 2 мая 1803 г. был подписан договор о баснословно дешевой покупке территории (цена одного акра земли составила три цента). Как это ни странно звучит, столь выгодная сделка вызвала немалое противодействие внутри США. Федералисты утверждали, что стране выгоднее хорошие отношения с Великобританией, нежели с наполеоновской Францией, что Джефферсон, симпатии которого к французской культуре были общеизвестными, является тайным французским агентом. Высказывалось беспокойство, что население Луизианы — французы, испанцы, свободные негры — получат американское гражданство, хотя они, не привыкшие к демократии, никак не могут быть полноценными гражданами. Не меньшие опасения в северных штатах вызывало расширение южных рабовладельческих штатов. В любом случае покупка Луизианы вела к росту напряженности между Севером и Югом. После нескольких месяцев дебатов по решительному настоянию Джефферсона Сенат ратифицировал договор 24 голосами из 31. Западная граница США отодвинулась к Скалистым горам. На территории Луизианы со временем образовались штаты Арканзас, Миссури, Айова, Оклахома, Канзас, Небраска. Отдельные территории вошли в другие штаты, а вокруг Нового Орлеана образовался штат Луизиана.
Включение Луизианы в состав США привело к тому, что у Джефферсона и его советников возникли еще более амбициозные проекты по дальнейшему увеличению территории страны. В 1804 г. на запад была направлена экспедиция Мэриуэзера Льюиса и Уильяма Кларка. Ее инициатором выступил лично Джефферсон, который поставил задачу найти прямой водный путь через континент, который можно было бы с выгодой использовать для коммерческих целей. Участники похода должны были также заниматься разведкой природных ресурсов и добиваться перехода индейских племен под суверенитет США. Для реализации последней задачи были выпущены серебряные «индейские медали мира», которые предполагалось вручать вождям в награду за переход на сторону США.
В экспедиции участвовали несколько десятков человек, в основном военные. Людям Льюиса и Кларка удалось добраться до Тихоокеанского побережья. Они возвратились в Сент-Луис, откуда начинался их поход, в сентябре 1806 г., покрыв почти семь тысяч километров, в основном на каноэ. Возвращение стало для американских властей неожиданностью, поскольку экспедицию уже посчитали погибшей. Позже с национальными героями, как стали называть Льюиса и Кларка, встретился Джефферсон. Их экспедиция положила начало разведке, а затем освоению белыми колонистами западной части Северной Америки. Граница США стала постепенно отодвигаться на запад именно при Джефферсоне.