Укрепляя связи с Францией, Джефферсон в то же время прилагал усилия, чтобы сохранить добрососедские отношения и с Великобританией, поощряя торговлю с обеими странами. Тем не менее враждебность и войны между наполеоновской Францией и Великобританией не могли не отразиться на отношениях с британской короной, которые в середине 1-го десятилетия XIX в. все более ухудшались вне зависимости от воли американского президента. Обе страны оказались на грани войны, когда в июне 1807 г. англичане атаковали американский корабль «Чесапик» (
Джефферсон старался избежать войны. Полагая, что Лондон заинтересован в сохранении американского рынка, он попытался разрешить конфликт на основе компромисса. Однако переговоры ничего не дали, англичане ссылались на старые нормы, согласно которым, несмотря на существовавшие договоры, американцы, являвшиеся ранее подданными короны, нарушают правила морского судоходства. В ответ президент объявил о полном запрете торговли с Британскими островами, а затем и с остальными европейскими странами. Это импульсивное решение президента было встречено в ряде штатов, прежде всего в Новой Англии, которая получала большие прибыли от заморской торговли, с крайней озабоченностью. Очень скоро стала процветать контрабанда через территорию Канады. Существенного вреда британскому экспорту и импорту действия Джефферсона не причинили, но привели в конце концов к перерастанию конфликта в новую англо-американскую войну. Заниматься всеми этими сложными проблемами пришлось уже преемнику Джефферсона, Джеймсу Мэдисону.
Середина 1-го десятилетия XIX в. была отмечена еще одним конфликтом — необъявленной войны между США и формально зависимыми от Османской империи Алжиром, Тунисом и Триполитанией, которая стала известной как 1-я берберийская война. События, разворачивавшиеся на Средиземном море, были связаны с тем, что после обретения независимости США обязались платить своего рода дань монархам этих стран за право беспрепятственной морской торговли в этом регионе. Наибольшие выплаты причитались триполитанскому паше из династии Кара-манли. Джефферсон, считавший, что атлантическая торговля только мешает экономическому продвижению США вглубь континента, отвлекает капиталы, отказался платить дань Триполитании, что привело к разрыву отношений.
В 1803 г. начались военные действия на море и осада портов на севере Африки. Вначале американцы потерпели несколько поражений, их суда были захвачены арабами. Однако им удалось использовать внутренние противоречия в Триполитании и привлечь на свою сторону противников Караманли. В результате в апреле 1805 г. был захвачен важный порт Дерну, а вслед за этим удалось приблизиться к столичному городу Триполи. Правители Триполитании пошли на заключение мирного договора, а денежные выплаты были прекращены.
Берберийская война укрепила престиж США, тем более в условиях явно надвигавшейся войны с Великобританией. Спорные вопросы, однако, решены не были, и в 1815 г. вспыхнула 2-я берберийская война, которая также окончилась победой США и привела к ликвидации арабского пиратства в Средиземном море.
После избрания Мэдисона на президентский пост в 1808 г. Томас Джефферсон уехал в свое имение Монтичелло, где и провел последние годы вместе с рабыней Салли Хэмингс. Целые дни он проводил в своей библиотеке, где изучал труды древних и современных философов, писал письма родным и друзьям. В одном из писем он написал фразу, ставшую крылатой: «Никогда не делай завтра то, что можно сделать сегодня». В пожилом возрасте Джефферсон обнаружил способность к изобретательству, создав, в частности, прибор для измерения количества пройденных шагов, который назвал шагомером. У него был и ряд других изобретений, например, один из видов плуга с ножом, глубоко входящим в почву. Много сил Джефферсон потратил на организацию университета штата Вирджиния, свободного от влияния церкви и религии. Он участвовал в разработке проектов зданий, в составлении перечня специальностей и расписаний. После открытия университета в 1819 г. он стал первым ректором и оставался в этой должности до 1825 г. Именно университету он завещал свою библиотеку.
Почувствовав приближение кончины, Джефферсон спроектировал памятник самому себе. На нем должны быть помещены надписи, сообщавшие, что именно он был автором Декларации независимости США, закона Вирджинии о свободе вероисповедания, основателем университета Вирджинии, в то же время не было упоминаний о занимаемых им постах в правительстве, в том числе президентском.