Просто геном

С этической точки зрения редактирование соматических клеток для лечения генетических заболеваний гораздо проще и кажется более приемлемым, чем редактирование зародышевых, поскольку внесённые изменения не могут быть переданы потомкам пациента. Однако на практике всё гораздо сложнее. Обратить вспять вызывающую болезнь мутацию в одной человеческой зародышевой клетке гораздо проще, чем пытаться сделать то же самое в некоторых из пятидесяти триллионов соматических клеток, составляющих человеческое тело. Но чтобы заниматься этим учёные должны решить множество новых проблем, связанных с людьми, которые уже страдают от заболеваний. В случаях с уже болеющими людьми редактирование зародышевых клеток не поможет, соматическое редактирование – единственный способ.

Возможно, трудно представить, что редактирование генов может изменить ход заболевания у любого человека, а тем более у взрослого, который живет с ним всю жизнь. К этому моменту корни болезни уходят глубоко, и изменение ДНК пациента может не справиться с уничтожением накопившихся последствий неправильного генетического кода.

Конечно, есть пределы тому, что мы сможем сделать с CRISPR в этом отношении. Некоторые заболевания не имеют четких генетических причин, а в некоторых болезнях, таких как шизофрения и ожирение, генетика играет сложную роль, в которой задействовано много генов, но каждый из них даёт лишь небольшой эффект. Учитывая, как трудно будет использовать CRISPR для безопасного и эффективного редактирования только одного гена в организме человека, мы вряд ли начнем модифицировать сразу несколько генов в ближайшее время.

CRISPR дает большие надежды на лечение моногенных генетических заболеваний, вызванных одним мутировавшим геном. На базовом уровне эти заболевания возникают, когда ген продуцирует либо дефектный белок, либо белок отсутствует вовсе. Если редактирование генов успешно восстанавливает нормальное производство здорового белка до того как мутация нанесёт необратимые повреждения, оно должно служить единовременным вмешательством, терапевтические эффекты которого сохраняются на протяжении всей жизни пациента. Это отличается от существующих методов лечения генетических заболеваний, которые часто основаны на временных решениях, включающих трансплантацию или постоянный приём лекарств.

Важно отметить, что не нужно редактировать все клетки в теле пациента, чтобы излечить генетическое заболевание. Даже при том, что все клетки обладают вызывающей болезнь мутацией ДНК, симптомы часто проявляются только в тех тканях, где нормальное функционирование мутировавшего гена имеет наибольшее значение. К примеру, иммунодефициты в целом поражают главным образом лейкоциты; болезнь Гентингтона повреждает прежде всего нейроны в мозге… Поскольку последствия генетических заболеваний, как правило, локализуются таким образом, методы лечения должны будут воздействовать на клетки в самых пораженных частях организма.

Это не значит, что туда будет легко внедрить CRISPR, а тем более – внутрь самих клеток. Проблема внедрения является одной из самых серьезых, с которыми сталкиваются технологии соматического редактирования генов.

Доступные стратегии внедрения CRISPR в клетки можно разбить на две основные категории: редактирование генов in vivo, то есть «внутри живого организма» или «внутри клетки», и редактирование генов ex vivo – «вне организма», то есть проведение экспериментов в живой ткани, перенесённой из организма в искусственную внешнюю среду. При первом подходе CRISPR отправляется непосредственно в тело пациента для того, чтобы действовать на месте; в последнем случае клетки пациента редактируются вне тела, а затем помещаются обратно в организм пациента, терапия ex vivo является гораздо более простым подходом, и, поскольку учёные уже освоили редактирование клеток в лаборатории, мы на один шаг ближе к этому режиму терапии, чем действовать in vivo. Другое преимущество редактирования генов ex vivo заключается в том, что отредактированные клетки могут быть подвергнуты тщательному контролю качества перед тем как встретятся с телом пациента.

Поскольку редактирование генов ex vivo требует удалить больные клетки из организма, оно подходит для лечения заболеваний, связанных с кровью. Используя сочетание методов редактирования генов, донорства и переливания крови, врачи могут извлекать пораженные клетки крови из организма пациента, редактировать их с помощью CRISPR и возвращать в систему кровообращения.

Двумя многообещающими мишенями для лечения CRISPR ex vivo являются серповидноклеточная анемия и бета-талассемия. Среди наиболее распространенных генетических заболеваний оба эти заболевания являются результатом молекулярных дефектов гемоглобина, основного белкового компонента эритроцитов, который транспортирует кислород из легких в ткани организма. Источниками этих молекулярных дефектов являются мутации ДНК в бета-глобиновом гене, который кодирует одну из двух уникальных белковых цепей, составляющих молекулу гемоглобина.