Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Все клетки организма содержат одинаковые (кроме точечных отличий) молекулы ДНК, а значит, в каждой из них есть полный комплект генов. Но после дифференцировки клетке- профессионалу понадобится только небольшая часть информации. Клетке кости совершенно не нужно производить зрительные пигменты, а нейрону никогда не пригодятся инсулин или гемоглобин. И подобно тому, как школьник, вырастая, забрасывает учебники на антресоль, клетка постепенно скручивает часть своей ДНК, заставляя "молчать" не нужные ей гены.

За сворачивание ДНК отвечают ферменты метилтрансферазы: они навешивают на определенные участки генов метки (метильные группы), которые делают эти участки более липкими, то есть фактически работают как скотч, клейкая лента. Помеченные области ДНК прочно слипаются друг с другом, и считать с них информацию у клетки уже не выйдет. Переход генов из "активных" в "молчащие" и наоборот называют эпигенетическими изменениями (в отличие от наследственных, генетических изменений в самой последовательности ДНК), а метки на ДНК – эпигенетическими маркерами.

Главные перестройки генов происходят, когда клетка получает свою профессию и выбирает, какие из них "закрыть". Поэтому в ядре стволовой клетки гораздо больше раскрученной ДНК, чем у терминально дифференцированной. Но даже зрелая клетка-профессионал в течение жизни продолжает понемногу сворачивать ДНК[203], и иногда сенесцентные клетки можно вычислить[204] просто по количеству скрученной ДНК.

Одновременно с этим идет и другой процесс – раскручивание старых клубков ДНК. По мере того как вслед за школьными учебниками на антресоль постепенно отправляются и другие полезные книги, из старых чуланов выползает давно забытая рухлядь, занимает место на столе и пылит на всю квартиру. Так, с возрастом раскручиваются[205] участки ДНК со спрятанными ретротранспозонами, о которых мы говорили в предыдущей главе. Безумный ксерокс выходит на свободу и начинает размножаться, повреждая те гены, которые еще доступны клетке.

Таким образом, клеточная жизнь сопровождается крупными переупаковками в ядре: одни участки ДНК сворачиваются, другие разворачиваются. Это связано с тем, что в клетке есть несколько типов метилтрансфераз: одни отвечают за поддержание старых эпигенетических маркеров, другие – за навешивание новых. С возрастом соотношение их активности меняется: первые расслабляются, а вторые, напротив, усиливают свои позиции. Поэтому опознать старую клетку можно не только по ее способностям и немощам, но и по тому, какие части ее ДНК активны, а какие, напротив, "молчат" – то есть по набору эпигенетических маркеров.

Потеря памяти

С возрастом ДНК не просто перестраивается, но и становится короче. Каждая из 46 наших хромосом – это отдельная нить, по краям которой находятся особые участки – теломеры. При каждом делении клетки небольшой кусочек теломер теряется. Это связано с тем, что полимеразы – белки, которые копируют ДНК, – не могут начать строить вторую цепочку с самого края, им необходимо сначала закрепиться и взять разгон. Поэтому они садятся на "затравочную" молекулу РНК, которая позже исчезает, а самый кончик молекулы, на который крепилась РНК, остается неудвоенным. Одиночные цепи ДНК в клетке долго не живут: их распознает система противовирусной защиты, принимая за кусок чужеродного генома, и уничтожает. Так хромосома становится короче.

В этом нет большой беды именно потому, что на концах хромосом находятся теломеры – набор бессмысленных повторов, которые не несут генетической информации. Они нужны как раз для того, чтобы их терять. Но после определенного количества делений теломеры заканчиваются, и под угрозой исчезновения при копировании оказываются настоящие, "содержательные" гены. В этот момент клетка перестает размножаться, чтобы не лишиться ценной информации и не наплодить потомков-мутантов, – и становится сенесцентной.

Этот феномен, еще не зная ничего о роли теломер, впервые описал[206] Леонард Хейфлик. Он обнаружил, что даже активно размножающиеся клетки теряют эту способность примерно после 50 раундов деления. Это пороговое значение получило название предела Хейфлика. То есть за 50 циклов размножения теломеры становятся критически короткими и клетка стареет. Поэтому клеточный возраст можно оценивать и по длине теломер. Чем быстрее клетка перестает размножаться, тем короче у нее были изначально теломеры и, следовательно, тем старше она была на момент старта эксперимента.

Однако потеря теломер – это не просто возрастное изнашивание ДНК. У клетки есть способы справиться с укорочением хромосом (подробнее об этом мы поговорим в главе "Виноват рак"), но чаще всего она их не применяет. Дело в том, что остановка деления – это еще один защитный механизм. Защищается таким образом клетка все от того же – от рака. Ведь если дать клеткам возможность размножаться бесконечно, то вместе со здоровыми клетками будут делиться и мутантные, и придется иметь дело уже не с одной опухолевой клеткой, а с целой колонией.

Бабушкин чулан