Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Следующим признаком старения должно было стать накопление внутриклеточного мусора. Однако использовать его как маркер старости довольно трудно. Проблема в том, что большинство поломок в клетках индивидуально. "Все счастливые семьи похожи друг на друга, каждая несчастливая семья несчастлива по-своему" – мы знаем, как должны выглядеть "здоровые", нетронутые клеточные молекулы, но предугадать, в каком именно месте какая из них сломается, практически невозможно.

Исключение составляют разве что "пигменты старения", например липофусцин[207] – комок из перекрестно сшитых белков. Он выглядит как желто-коричневые гранулы, которые легко рассмотреть в микроскоп. Правда, не во всех клетках человека его можно обнаружить. Зато его аналоги встречаются и у довольно далеких от нас животных, например круглого червя[208] Caenorhabditis elegans, что позволяет изучать старение на клеточном уровне и у него.

В остальных случаях искать конкретные типы поломок в клетках – задача неблагодарная. И исследователи ориентируются обычно на косвенные признаки: работу клеточных систем по уборке мусора. Это может быть, например, аутофагия, то есть самопоедание. Чтобы переварить крупные скопления белков или целые органеллы, клетка окружает их мембранным пузырьком – вакуолью – и впрыскивает внутрь пищеварительные ферменты. Так клетки с возрастом заполняются прозрачными мембранными пузырьками. Правда, их наличие свидетельствует только о том, что клетка занималась уборкой у себя внутри, и ничего не говорит о том, одерживает ли она победу над мусором или уже готова сдаться.

Другой признак уборки – пищеварительные ферменты. Во многих современных исследованиях клеточное старение определяют по активности бета-галактозидазы[209], фермента для расщепления углеводов, который работает во всех клетках и которого с возрастом становится все больше. Впрочем, и бета-галактозидазный тест не гарантирует нам успех. Иногда он дает положительный[210] ответ в тех случаях, когда клетки по остальным признакам старыми не считаются: например, в покоящихся стволовых клетках или в бессмертных (иммортализованных) лабораторных культурах. Поэтому, чтобы быть уверенным в том, что перед нами именно сенесцентная клетка, лучше пользоваться несколькими критериями одновременно: например, бета-галактозидазным тестом и накоплением белков р16 и р21, которые останавливают деление.

Вредные советы

Наконец, подобно многим пожилым людям, сенесцентные клетки любят давать советы – то есть выделять вещества, воздействующие на окружающих. Строго говоря, это характерно для любых клеток нашего организма, но в сенесцентных клетках набор этих веществ-советов особенный. Его назвали SASP[211] – аббревиатурой, которая не имеет русских аналогов (senescence-associated secretory phenotype, дословно "секреторный фенотип, связанный с сенесцентностью").

В этот набор входит несколько групп белков: факторы роста (они сигнализируют клеткам о необходимости размножаться), металлопротеазы (запускают разрушение межклеточного вещества) и провоспалительные белки (привлекают иммунные клетки и подстегивают их работу). Этот набор советов серьезно вредит[212] соседним клеткам и ткани в целом. Межклеточное вещество разрушается, в ткани образуются дыры, клетки начинают делиться – и превращаются в опухоли, а иммунные клетки развязывают настоящую войну. Они заползают в ткань, чтобы уничтожить старые клетки, но в процессе борьбы с ними выделяют множество токсичных веществ. Это приводит к тому, что соседние клетки начинают себя чувствовать неуютно (испытывают стресс) и тоже стареют. По ткани прокатывается эпидемия старости.

Летом 2018 года в журнале Nature вышла статья[213], авторы которой провели эксперимент по пересадке старости. Они взяли обычных мышей, забрали у них клетки, состарили их радиацией и подсадили эти клетки другим молодым мышам. Всего через неделю состояние мышей-реципиентов всерьез испортилось: их здоровье стало хуже по множеству показателей, они стали медленнее бегать, а их мышцы ослабли. При этом в организме мышей стали ускоренно образовываться собственные сенесцентные клетки – то есть пример "подсадных стариков" в буквальном смысле оказался заразен. Такой эффект возник при пересадке всего лишь полумиллиона сенесцентных клеток – это примерно 0,01 % от всех клеток организма мыши. Поэтому не стоит недооценивать опасность сенесцентных клеток: они быстро пополняют свои ряды.

Исходя из этого, кажется, что верным способом борьбы со старением мог бы быть избирательный отстрел сенесцентных клеток. Такие методы действительно существуют, я еще расскажу о них подробно в третьей части книги. Проблема только в том, что старые клетки в ткани – как и пожилые люди в человеческом обществе – играют свою немаловажную роль.