В мае 1906 года Фосетт отплыл в Америку, а уже в июле выехал из столицы Боливии Ла-Паса в свою первую экспедицию – на северо-восток страны. Европейские учёные бывали в этих местах и прежде, но нередко первые исследователи Боливии и сопредельных областей Бразилии видели в реках только транспортные пути, а на изучение индейского и пришлого населения не обращали достаточного внимания, и поэтому президент Королевского географического общества не обманывал Фосетта, когда говорил, что на севере и востоке Боливии полно «белых пятен», многие реки нанесены па карту «с потолка», а большая часть границы просто недостоверна.
Фосетт замечал много нового даже в уже исследованных местах, не говоря уже о тех глухих и труднодоступных районах, где он выступал как подлинный первопроходец. Первая экспедиция Фосетта работала около пятнадцати месяцев. Маршрут был таким: по суше на мулах от Ла-Паса до Сораты, затем до поселка Мадиди, далее по рекам Мапири, Бени и Тауман, вверх по этой реке до поселка Порвенир, снова по суше до реки Акри и вверх по ней до истоков. Обратный путь шел по Акри до ее притока Шапури, далее по реке Абунан вниз до ее впадения в Мадейру и затем вверх по Мадейре.
В ходе экспедиции Фосетт, как и было предписано, провёл топографическую съемку и демаркацию границы. Кроме того, по просьбе боливийских властей, он наметил трассу железной дороги, которую предполагалось построить между поселками Порвенир и K°биха. Фосетт впервые обследовал и нанес на карту неведомые до него верховья Акри, открытый им приток Акри реку Явериху, а также верховья реки Абунан и ее притоки.
В ходе этой экспедиции Фосетту удалось убить огромную анаконду длиной девятнадцать метров. Когда известие о размерах этой рептилии достигло Лондона, английские зоологи объявили Фосетта отъявленным лгуном. И это был не единственный повод подвергнуть сомнению сообщаемые им сведения. Ведь учёные того времени в большинстве своем слабо представляли себе, какие чудеса флоры и фауны еще хранит в своих зарослях южноамериканская сельва. И то, что Фосетт скрупулезно фиксировал все данные о встреченных им «монстрах и раритетах», составляет большую ценность для науки.
Не меньшую ценность представляют этнографические и социально-экономические наблюдения Фосетта, позволяющие воссоздать жизнь боливийской глубинки в эпоху каучукового бума. Особое сочувствие Фосетта вызывают индейцы, жившие в районах промысла каучука. Их систематически истребляли или захватывали в рабство специальные отряды головорезов, находившихся иа жалованье у каучуковых фирм. Фосетт пишет, что зверства эпохи каучукового бума в Латинской Америке сравнимы с жестокостями европейских, в том числе британских, колонизаторов в Африке. То, что творилось в лесах Южной Америки, он воспринимает как часть общей картины современного ему капиталистического общества, против которого он по сути дела и выступает с гуманистических антирасистских позиций.
Боливийское правительство было очень довольно результатами экспедиции Фосетта и предложило ему провести работы по демаркации границы на востоке страны. Фосетт предложение принял, но решил прежде отдохнуть на родине в Англии. Кроме того, он должен был получить разрешение командования продолжить службу правительству Боливии.
Фосетту хотелось забыть о зверствах и болезнях, которых он насмотрелся в Америке, хотелось жить спокойной упорядоченной жизнью большинства обитателей «доброй старой Англии». Но где-то в глубине его души, как писал позже путешественник, «все время звучал какой-то тоненький голос. Поначалу едва слышный, он набирал силу и скоро я не мог больше его игнорировать. Это был зов диких, неведомых мест, и я понял, что отныне он будет всегда жить во мне». Прошло рождество, миновала зима, и 6 марта 1908 года Фосетт сел в Саутгемптоне на пароход, направлявшийся в Буэнос-Айрес.
Маршрут новой экспедиции лежал через Буэнос-Айрес и Асунсьон в Корумбу, небольшой бразильский город на пограничной с Боливией реке Парагвай. В окрестностях этого города Фосетт провел топографические съемки, иеобходимые для уточнения границы между двумя странами. Затем предстояло уточнить границу дальше к северу по реке Гуапоре. Фосетт мог бы этим ограничиться, и формально работа была бы выполнена. Но он решил пройти по притоку Гуапоре реке Верди и нанести ее на карту. Для этого Фосетт со своим спутником топографом Фишером сначала спустился по Гуапоре до устья Верди, а затем двинулся по суше вверх по ее течению, так как плыть по ней из-за многочисленных перекатов было невозможно. Путешествие оказалось очень тяжелым. Изгибы реки существенно затрудняли и замедляли движение. Вскоре кончилось продовольствие. Охотиться было не на кого. Путешественники голодали, но продолжали свой путь и топографическую съемку. Наконец 3 октября 1908 года они достигли истоков реки Верди, а еще через две педели вышли к бразильскому городу Мату-Гросу.