После смерти Лисимаха город, которому было возвращено прежнее имя Эфес, побывал столицей империи Селевкидов, частью империи египетской династии Птолемеев, частью Пергамского царства династии Атталидов. В 129 г. до н. э., как часть пергамского царства, Эфес вошел в состав Римской республики. Новые хозяева показались эфесцам гораздо более жесткими, чем прежние. Поэтому, когда царь Понтийского царства (занимало южное побережье Черного моря и западную часть Крыма) Митридат VI Евпатор начал войну с Римом и подошел к Эфесу, горожане и знать поддержали его. Эфесцы приняли активное участие в античном варианте «Варфоломеевской ночи» — массовом убийстве римских граждан и всех, кто говорил с латинским акцентом, невзирая на возраст, пол и социальный статус, прокатившемся по всем городам Ионии летом 88 г. до н. э. по приказу Митридата. Трупы убитых было запрещено хоронить, доносчиков на укрывшихся римлян ожидала награда, а оказавших жертвам помощь — наказание. Рабы получали свободу, если убивали своих римских хозяев, а должникам римлян прощалась половина долга. В Эфесе были убиты тысячи римлян, разрушены установленные римской властью монументы и памятники. Поэтому, эта резня получила название «Эфесская вечерня». Однако норов нового правителя и особенно его военачальников очень скоро вызвал крайнее раздражение эфесцев. Когда один из командующих митридатовых войск, Зенобий, подошел к городу, его армию не пустили в город, а сам Зенобий был брошен в городскую тюрьму и умерщвлен. Митридат наказал город, казнив несколько сот его представителей и наложив большой штраф. Однако, остро нуждаясь в союзниках, он сохранил за городом его самоуправляемый статус.
Войну с Римом понтийский царь проиграл. От прибывшего в город в 86 г. до н. э. победителя Митридата, римского полководца Луция Корнелия Суллы, отличавшегося свирепостью, ожидали жуткой кары. Однако он проявил большой прагматизм и ограничился финансовым наказанием, хотя и очень тяжелым. Город был вынужден выплатить большой штраф, а также повторно заплатить в римскую казну налоги, равные сумме налогов по последние 5 лет. Последствия этих финансовых санкций город ощущал еще длительное время. Марк Антоний, сделавший Эфес своей резиденцией в качестве проконсула римской Азии, тоже рассматривал город как большой денежный мешок.
Период испытаний для Эфеса закончился с воцарением в Риме Октавиана Августа (27 г. до н. э. — 14 г. н. э.), который сразу сделал Эфес столицей римской провинции Азия. Последующие 200 лет стали периодом, в течение которого Эфес достиг пика своего развития. В нем было построено много больших и роскошных зданий, остатки которых мы видим и сегодня, строились богатые жилые дома, была создана развитая городская инфраструктура (фонтаны, термы, акведук, большой театр и пр.). Знаменитый греческий оратор и философ Элий Аристид (2 в.) назвал храм Артемиды Эфесской «казнохранилищем всей Азии».
Колоссальный удар по Эфесу был нанесен в 262 г. вторгнувшимися в Малую Азию готами. Они разграбили город, подожгли храм Артемиды. Полностью от этого удара город так и не оправился.
В составе Византийской империи город еще играл значимую роль, в нем осуществлялось новое строительство. Но быстрое распространение христианства, ставшего официальной религией Византии, нанесло новый серьезный удар по Эфесу. Примерно в 394_395 гг. храм Артемиды был закрыт и скоро стал использоваться как источник для каменного строительства — как ближнего, так и дальнего.
Упадку города способствовал природный процесс, сходный с тем, который положил конец Милету как экономическому центру. Быстрый рост наносов реки Малый Мендерес, заиливание бухты привели к тому, что к 6 в. город оказался в 5 км от берега моря. Потеряв гавань, Эфес лишился и выхода к Эгейскому морю, что убило торговлю — главный источник прежнего процветания. Люди стали покидать город, перебираясь на близлежащие холмы. Арабские набеги 654–655, 700 и 716 гг. ещё больше ускорили упадок города. К моменту завоевания этой территории турками-