Во многих областях начало сказываться влияние греческой культуры. Особенно это стало заметно в производстве ремесленных изделий, поскольку в Вавилоне поселилось много греков. Вероятно, еще при Александре в Вавилоне был построен греческий театр — на руинах снесенной храмовой башни; он находился в районе храма Мардука, на северо-восток от него. Жречество древних храмов по-прежнему посвящало себя заботам о развитии вавилонской культуры и ее традиций. Однако вавилонская культура постепенно приходила в упадок. Так, даже клинопись употреблялась лишь изредка, а жрец храма Мардука Берос, составивший в начале III в. до н. э. историю Вавилонии, написал ее на греческом языке.
С упадком власти Селевкидов в Месопотамии Вавилон в 140 г. до н. э. попал в руки парфян, кочевого народа, пришедшего с востока и продвинувшегося до Евфрата. У берегов этой реки в течение столетий сталкивались Запад и Восток и в многочисленных битвах противостояли друг другу войска Рима и парфянских властителей. Вавилон также неоднократно становился жертвой этого столкновения, и римские войска, правда только на короткое время, вступали на землю древнего города. В 115 г. до н. э. Вавилон был завоеван римским императором Траяном, а в 199 г. н. э. — Септимием Севером. Вавилон производил тогда, видимо, еще очень большое впечатление, но уже не сравнимы с прошлыми были его великолепие и размеры. Многие войны, грабительские походы и разрушения, которые пережил город, сократили и его население. Как в политическом и религиозном, так и в экономическом отношении Вавилон, находившийся на краю Парфянского царства, уже не играл никакой роли. Его значение перешло к новому городу Ктесифону. И торговые пути переместились — они более не проходили через древнюю столицу.
В пустых кварталах оставшиеся жители построили себе маленькие примитивные жилища, в основном из обломков старых зданий. Многие некогда густо заселенные места опустели, служили кладбищами или превратились в свалки. Даже в районе крепости люди строили лишь жилые дома и хоронили мертвых. На месте старых укреплений, уже давно разрушенных, образовалось в конце концов поселение почти деревенского типа, большие площади превратились в выгоны для скота и огороды. Потомки прежнего вавилонско-арамейского населения либо смешались с пришельцами, либо ушли из этих мест, либо были вывезены в другие страны, либо были перебиты. Город все более и более приобретал облик парфянского поселения с сильным влиянием греческой культуры. Лишь немногие еще знали вавилонский язык и клинопись, которая применялась до I в. н. э. — при составлении текстов преимущественно астрономического содержания. Когда в 227 г. н. э. парфяне были разбиты династией Сасанидов, также происходившей из Ирана, для Вавилона мало что изменилось. Город был уже слишком незначительным, чтобы играть какую-либо роль в рамках сасанидской державы. Он пришел в такой очевидный упадок, что и после завоевания страны арабами в 624 г. не смог более оправиться.
Хотя через некоторое время было полностью забыто место, где находился древний Вавилон, великие достижения месопотамских народов еще долго продолжали оказывать воздействие на человеческое общество. Уже в период расцвета Вавилона многие изделия, созданные трудом вавилонян, открытия и изобретения жителей Месопотамии — благодаря торговле, а также путем войн и включения различных областей в пределы вавилонской державы — достигли отдаленных стран. Оживленная торговля с Грецией, которая велась главным образом через посредничество финикийцев, сирийцев и народов Малой Азии, сделала богатства вавилонской культуры и предметы материальной культуры, изготовленные ремесленниками Вавилона, достоянием Средиземноморья. Отсюда усвоенные здесь формы и мотивы распространились дальше; в измененном виде и едва узнаваемые они вошли в искусство и культуру многих европейских народов. Влияние вавилонской культуры распространялось и на Восток. Не только соседние области Ирана испытывали это влияние, но и в Индии проявлялись многие свойственные вавилонской культуре мотивы. Сильные экономические позиции Вавилонии во II тысячелетии до н. э. и ее большое политическое влияние обусловили широкое распространение клинописи и вавилонского языка, который приобрел тогда международное значение и находил, например, применение в сношениях с Египтом.