Начиная с модификации Р-51В на самолет ставили 12-цилиндровый четырехтактный V-образный двигатель жидкостного охлаждения «Роллс-Ройс Мерлин 68», выпускавшийся по лицензии фирмой «Паккард Мотор Кар Ко» из Детройта под обозначением V-1650-3. Угол развала блока цилиндров 60 гр, рабочий объем 1650 куб. дюймов (27029 см3), ход поршня 152,4 мм, диаметр цилиндра 137,16 мм, степень сжатия 6:1. Двигатель оснащался редуктором (0,479:1)и двухступенчатой двухскоростной наддув, позволявший поддерживать мощность двигателя неизменной до высоты 7800 м. Наддув автоматически переходил на вторую скорость на высоте 5600 м. При снижении первая скорость включалась на высоте 4300 м. Стартовая мощность двигателя 1300 л.с./ 956,8 кВт на первой и 1450 л.с. А067,2 кВт на второй скорости наддува. Кратковременно двигатель можно было форсировать до 1620 л.с./1192,4 кВт. При этом давление во впускном тракте достигало 2065 гПа, а двигатель развивал 3300 об./ мин. Масса двигателя 748 кг, длина 2209,8 мм. Двигатель агрегатировался с четырехлопастным винтом «Гамильтон Стандард 24D» диаметром 3,40 м и системой автоматической регулировки шага. Масса винта 208,5 кг.
На самолетах с двигателем «Аллисон» воздухозаборник двигателя находился в верхней части капота, сразу за винтом. По воздуховодам воздух попадал в карбюратор. Поток воздуха регулировался таким образом, что воздух мог идти в карбюратор напрямую, а мог подогреваться за счет тепла работающего двигателя. Регулирующая рукоятка находилась в левой части кабины.
На машинах с двигателями «Мерлин» система воздухозабора могла работать в одном из трех режимов: прямой воздухозабор, воздухозабор через фильтры, воздухозабор с подогревом от двигателя.
Воздухозаборник находился в нижней части капота сразу за винтом. Воздух подавался в заднюю часть двигательного отделения, а затем поднимался вверх к карбюратору. Впрысковый карбюратор, оснащенный двухмембранной помпой, автоматически регулировал состав топливовоздушной смеси. Количество воздуха, подаваемое к карбюратору, регулировалось с помощью ручки, расположенной в левой стороне кабины. При полностью закрытом воздуховоде воздух забирался через перфорационные отверстия в бортах капота и воздушные фильтры. В зимнее время прямой воздухозабор блокировался..
Выхлопная система двигателя состояла из 12 индивидуальных выхлопных патрубков — по одному на каждый цилиндр. Экспортные самолеты «Мустанг I» оснащались специальными щитками, прикрывавшими патрубки и не дававшим языкам пламени из патрубков слепить пилота.
Дополнительное оснащение двигателя состояло из карбюратора, двух магнето, регулятора оборотов винта, топливного насоса, масляного насоса, насоса принудительной циркуляции охлаждающей жидкости, компрессора гидравлической системы, генератора, дренажного насоса, стартера и тахометра.