Интерес к христианству проявлялся не только при дворе римских императоров, но, пожалуй, даже в большей степени у правителей некоторых восточных областей. К середине III в. добилась независимости от Рима Пальмира — богатый торговый город в Сирии. Правительница Пальмиры Зиновия, хотя и не была христианкой, как уже упоминалось, покровительствовала христианам, в частности тому самому Павлу из Самосаты, против которого выступили епископы других общин, обвинив его в ереси. Не исключено, впрочем, что интерес Зинобии к христианам был продиктован не только идеологическими, но и политическими мотивами.
В период кризиса III в., сказавшегося на всех сторонах экономической и политической жизни империи, происходят изменения в отношении императоров к христианству. Этот кризис совпал с укреплением церковной организации христиан и в известной мере даже способствовал ей (организованные христианские общины могли лучше сохраниться и даже стать прибежищем для всех пострадавших во время смут и междоусобных войн); росло и богатство церкви. Эта организация стала казаться императорам, пришедшим к власти с помощью армии, не уверенным в прочности своей власти, опасавшимся непрерывных заговоров и выступлений, опасной. Христианство в III в. начинает распространяться и среди солдат; многие из них, приняв христианство, продолжали службу в армии, поскольку эта служба была единственным источником их существования, но сам факт появления таких солдат, собратья которых по вере часто не желали служить в армии, не мог не беспокоить императоров. Можно сказать, что церковь оказалась раньше подготовленной к союзу с государством, чем империя к союзу с христианской церковью. С середины III в. начинаются официальные гонения, направленные специально против христиан.
В 249 г. восставшие солдаты, которые незадолго перед тем объединились с варварами и открыли им границу империи по Дунаю, провозгласили императором полководца Деция, который был послан с армией для их же усмирения. Деций принял титул (правда, как сообщают источники, против собственного желания), повернул свою армию обратно в Италию и захватил верховную власть. Став таким путем правителем империи, Деций попытался восстановить в ней порядок, ввести некоторые староримекие обычаи, поощрял поклонение древним богам и начал, по существу, первое общеимперское гонение на христиан. Жители всей империи должны были доказать свою лояльность по отношению к властям совершением жертвоприношений в присутствии официальных лиц. Тем, кто выполнял эти требования, чиновники выдавали специальные удостоверения, в которых указывалось, что такой-то (или такая-то) регулярно совершал жертвоприношения; согласно эдикту, он (она) принес жертву, совершил возлияние и вкусил жертвенного мяса. Несколько таких «удостоверений» было найдено исследователями в Египте. Но многие христиане отказывались совершить то, что от них требовали императорские чиновники, и тогда им грозила смерть. Христиане бежали из городов, пытались (и не всегда безуспешно) подкупать чиновников, лишь бы не поклоняться чужим богам. Были, как уже говорилось, среди христиан и такие, кто под страхом смерти совершал то, что от них требовалось. Именно после гонений Деция возникла проблема «падших», т. е. тех, кто отрекся от христианства. Но гонения эти продолжались недолго — Деций правил всего два года; он погиб в битве с германским племенем готов. Борьба за императорскую власть после его смерти на время отвлекла внимание от христиан.
Новая полоса гонений наступила при императоре Валериане, занявшем престол спустя два года после смерти Деция. Валериан был в свое время приближенным Деция и, по-видимому, разделял его взгляды на христиан. Валериан прежде всего выступил против церковной организации. Эдиктом 257 г. епископам и другим христианским священнослужителям было запрещено совершать богослужение; им предписывалось публично принести жертвы римским богам; христианам запрещалось также устраивать собрания. На следующий год был издан еще один эдикт, угрожавший наказаниями христианам, входившим в высшие сословия. Сенаторы-христиане лишались своих званий, имущество христиан конфисковывалось, а сами они, прежде всего те, которые находились на государственной службе (гражданской и военной), ссылались на тяжелые работы в рудники и каменоломни (нехватка рабочих рук заставила императоров заменить казни принудительными работами). Преследования времен Валериана ставили своей целью укрепление имперского аппарата, вышедшего из повиновения в период кризиса, и пополнение государственной казны за счет конфискованного церковного имущества и имущества отдельных христиан. Ссылались не только мужчины; указ Валериана особо оговаривает наказание знатных женщин-христианок.