В следующем, 1458 году, Мехмед приступил к первой кампании по покорению Греции. Здесь, под бесплодным правлением детей оставшихся в живых представителей династии Палеологов – Димитрия и Фомы, – нашли убежище многие представители правящего класса Византии. Братья последнего императора, Константина, – они соответственно правили, но находились в ссоре друг с другом. Они платили султану дань. Долги по выплате дани постоянно росли. Воспользовавшись этим, перейдя Коринфский перешеек, султан и его армия прошли походом всю Западную Морею, встречая лишь незначительное сопротивление со стороны народа, который находился под столь призрачным правлением. Мехмед оккупировал и разграбил большую часть Западной Мореи, но отложил штурм основной крепости – самого Коринфа – до возвращения из похода на север. На этот раз султан предложил жителям капитуляцию без обращения в ислам. Встретившись с отказом, он осадил тройные стены крепости, стреляя из своей пушки мраморными ядрами, которые тесались тут же на месте, среди руин древнего классического города. После того как две первые стены были проломлены, гарнизон сдался, уступив место янычарам, а два Палеолога согласились на договор, по которому они уступали значительную часть бывшей деспотии Константина. Договор оставлял за ними кое-какие остатки территории, но с прежним обязательством платить дань.
После этого султан посетил Афины, которые были захвачены турками двумя годами раньше. Туркам Афины были известны как «город мудрости», и на Мехмеда, «мудрого и великого проэллинского монарха» остатки классической античности произвели большое впечатление. Он особенно восхищался Акрополем. Он великодушно обошелся с афинянами, подтвердив их гражданскую свободу и освобождение от налогов. Но особенно Мехмед восхитил афинян, когда вслед за крушением планов римско-католической церкви даровал привилегии православному клиру.
Братоубийственная вражда между двумя Палеологами вспыхнула с новой силой вскоре после отъезда султана, причем Димитрий поддерживал турок и договор с ними, а Фома нарушил договор и призвал на помощь войска римского папы. В 1460 году Мехмед отправился со своей армией в поход в Грецию. Димитрий вначале бежал от него, но в итоге сдал город Мистру и другие территории, за исключением Монемвазии, которая противостояла туркам с помощью папских войск. Затем Мехмед намеревался подавить войска деспота Фомы. Но тот вскоре бежал в изгнание на Запад.
Портрет Мехмеда II работы Джентиле Беллини, который сейчас хранится в Лондонской Национальной галерее
Таким образом, османы установили свое господство над всем греческим полуостровом, за исключением нескольких прибрежных частей, которые могли снабжаться по морю и благодаря этому оставались в руках венецианцев.
С течением времени именно гуманистическая Греция сменила Константинополь и Святую Землю в качестве цели для энтузиастов европейских крестовых походов.
Преследуя цель возродить Византийскую империю, Мехмед II – как свидетельствуют турецкие исторические источники – стремился не оставлять в живых никого «из византийских греков, кого можно было бы назвать королем». Он избавился от Палеологов. Теперь пришло время уничтожить империю Трапезунда. Великий Комнин император Иоанн IV, уже фактически отказался от ее независимости, выплачивая султану значительную ежегодную дань. После смерти Иоанна его младший брат, император Давид, выбрал себе в союзники против султана не только европейских врагов последнего – Венецию, Геную и папство, – но и его признанного врага в Азии тюркского правителя Узун Хасана из орды Белого Барана. Мусульманин с христианской кровью, Узун Хасан создал в Восточной Анатолии мощную оппозицию османам, которая объединяла также местных турецких правителей Синия и Карамана и христианских князей Грузии.
Когда Давид потребовал от султана снять дань, наложенную на его отца, он сделал это через послов Узун Хасана в Стамбуле, которые предъявили султану и ряд других требований. Султан решил, что пришло время разрушить этот нечестивый альянс и в завершение разрешить все анатолийские вопросы исключительно в интересах османов. В 1461 году Мехмед организовал морскую и сухопутную военную экспедицию в Азию. Захватив сначала порт Амастри, последний торговый пункт генуэзцев на Черном море, он путем переговоров забрал себе город Синоп. Затем отправился походом в земли Узун Хасана, который, не получив никакой поддержки от своих союзников из Карамана, отступил в восточном направлении. Его мать принцесса Сара, христианка сирийского происхождения, прибыла к султану от его имени, нагруженная подарками, и согласилась на мирный договор, по которому Узун Хасан обязался не помогать Комнинам из Трапезунда. Но когда принцесса Сара попыталась убедить Мехмеда не подвергать себя лично опасностям, связанным с атакой города, он ответил: «Мать, в моей руке меч Ислама».