Однако победа под Ругодивом не могла восполнить потери Полоцка и гибели войска Бориса Васильевича Шеина под Соколом. Упоенный победами, польский король отверг мирные предложения русского царя, переданные с гонцами Леонтием Стремоуховым, Елизарием Ивановичем Благово и Григорием Афанасьевичем Злобиным Нащокиным, готовясь возобновить военные действия в следующем году. Как и раньше, Стефан Баторий предполагал наступать не в Ливонии, а на северо-восточном направлении. На этот раз он собирался овладеть крепостью Великие Луки, прикрывавшей с юга новгородские земли. Таким образом польский король стремился отрезать сообщение русских с Юрьевом (Дерптом) и другими ливонскими городами. И вновь планы Батория оказались неразгаданными московским командованием. Русские полки оказались растянутыми по всей линии фронта от ливонского города Кокенгаузена (русское название Куконас, после рождения у Ивана Грозного сына Дмитрия этот город переименовали в Царевичев Димитриев) до Смоленска. Опасаясь нового крымского вторжения, Иван Грозный вынужден был направить часть войск на южную «украину», откуда позднее пришлось срочно перебрасывать на западную границу полки князя Ф. И. Мстиславского и других «береговых» воевод. Царь и его воеводы считали наиболее вероятным направлением удара польской армии Куконас (Кокенгаузен), именно здесь сосредоточив главные русские силы. Эта ошибка самым негативным образом сказалась на исходе главной кампании 1580 г.
Начиная второй поход в Россию, король делал ставку на недовольство части общества репрессивной политикой Ивана Грозного, однако русские люди не откликнулись на призывы Батория поднять восстание против царя-тирана. В конце августа 1580 г. войско польского короля (48–50 тыс. человек, из них 21 тыс. — пехота) перешло русскую границу. Выступившая в поход королевская армия имела первоклассную артиллерию, в составе которой находилось 30 осадных пушек. На этот раз поляки наступали в направлении Великих Лук. Эта крепость издревле охраняла сообщение Новгорода с югом Псковской земли, а также с Полоцком. Сообщая о решении Батория атаковать Великие Луки, Р. Гейденштейн обосновывал его тем, что эта крепость находится «в предсердии Московского государства». Город защищал гарнизон во главе с воеводами князем Федором Ивановичем Лыковым, князем Михаилом Федоровичем Кашиным, Юрием Ивановичем Аксаковым, Василием Ивановичем Бобрищевым-Пушкиным и Василием Петровичем Измайловым, действия которых контролировал присланный царем наблюдать за ними Иван Васильевич Большой Воейков. Численность русских войск в Великих Луках составляла около 6–7 тыс. человек. В 60 верстах восточнее, в районе города Торопца, стояло 10-тысячное русское войско под командованием воевод князя Василия Дмитриевича Хилкова и Игнатия Александровича Кобякова. Из-за явного превосходства осадившего Великие Луки противника они не решались идти на помощь осажденному городу. Поджидая подкреплений и служилых людей-нетчиков, Хилков и Кобяков ограничивались посылкой разведывательных отрядов для захвата «языков», а также небольшими диверсиями против действовавших на русской территории польских отрядов.
Верный своему правилу не оставлять в тылу неприятельских крепостей, Баторий, начавший в конце лета 1580 г. второй поход в Россию, старался овладеть всеми русскими городами, лежавшими в полосе наступления его армии. Для захвата их были выделены крупные отряды. Еще 6 августа 1580 г. 6-тысячное войско гетмана Яна Замойского осадило пограничный Велиж. Не выдержав обстрела этой небольшой деревянной крепости калеными ядрами, местные воеводы Павлин Братцев и Василий Башмаков уже на следующий день сдали город неприятелю. В Велиже находилось 200 детей боярских, 400 стрельцов, 1000 «простых ратников», по условиям капитуляции полякам было передано 14 пушек, 4 «большие переносные пушки», 80 гаковниц (затинных пищалей). Согласно условиям капитуляции защитники Велижа сами должны были выбрать свою судьбу — перейти ли на польскую службу или уйти на русскую сторону. Большинство из них, по свидетельству Луки Дзялынского, вернулись в Московское государство. Заняв Велиж, королевская армия двинулась на вторую русскую крепость Усвят. Передовые польские войска, которыми командовал Христофор Радзивилл подошли к этому городу 15 августа, а уже на следующий день крепость пала. В Усвяте противник захватил 8 литых пушек, 50 гаковниц и 130 пищалей. Захваченных в плен воевод Михаила Ивановича Вельяминова и Ивана Кошкарева, а также стрелецкого голову Ивана Пушечного отправили в Витебск «за крепким караулом». Остальные пленные, за исключением пожелавших перейти на польскую сторону (таковых оказалось 64 человека) были отпущены на родину. Овладев Усвятом, армия Батория двинулась к Великим Лукам.