Еще с юных лет Василий Иванович связал свою политическую судьбу с воинствующими церковниками — иосифлянами. Но, поняв значение тесного союза с воинствующей церковью для идеологического укрепления престижа великокняжеской власти, Василий III не склонен был превращаться в послушного исполнителя воли высших иерархов церкви. Наоборот, играя на противоречиях иосифлян и нестяжателей, он сумел сделать митрополита Даниила верным проводником правительственных предначертаний. Если для своего правительственного аппарата Василий III стремился найти наиболее способных дельцов, то на должности церковных иерархов Василий III выдвигал главным образом преданных ему лиц, не отличавшихся ни инициативой, ни какими-либо другими личными качествами. Он понимал, что церковь сохраняла элементы независимого положения в государстве, и боялся повторения печального опыта с новгородским архиепископом Серапионом, когда Василию III пришлось уступить этому своенравному и волевому владыке. Но после смерти Серапиона свыше 10 лет новгородская архиепископия была лишена пастыря. Да и в реальной иммунитетной политике Василий III в первой половине княжения не склонен был идти навстречу требованиям церковно-монастырских деятелей, допуская исключение только для тех монастырей, которые являлись надежной опорой в его сложной политической игре.
Василий III оставался всю жизнь врагом еретического вольномыслия. Но в его окружении было немало людей с несомненными гуманистическими взглядами и интересами. Развитие медицины, астрономии, строительной техники осуществлялось при явном покровительстве великого князя, несмотря на дружное противодействие новым идеям как иосифлян, так и нестяжателей.
Внешнеполитические взгляды Василия III, отразившиеся в русской дипломатической практике первой трети XVI в., показывают нам московского государя как дальновидного политика. Его внешняя политика отличается продуманностью и целеустремленностью, умением использовать международную обстановку для проведения в жизнь военных акций.
На западных рубежах основной целью политики Василия III было сохранение громадных территориальных приобретений, которые были сделаны в конце XV — начале XVI в. (а позднее и присоединенного Смоленска). Эти земли стремилось отобрать у России Великое княжество Литовское. Однако позиция московского великого князя, все время выдвигавшего предложение о мире, ставила его в очень выгодное положение и приносила крайние затруднения правителям Великого княжества Литовского, вынужденным прибегать к активным наступательным акциям, хотя для этого у них не было реальных средств. Литовская проблема для России была в первую очередь дипломатической, а не военной. Московская программа могла быть реализована только при условии создания выгодного соотношения сил на международной арене. К чести московского правительства можно сказать, что оно с этой задачей вполне справилось. Ему удалось заставить служить своим интересам Империю и Папскую курию, которые рассчитывали добиться участия Москвы в антитурецкой лиге. Союзником России был Прусский орден, злейшим врагом которого была Польша. Дружественные связи соединяли Василия III с молдавским господарем Петром Рарешем. Естественным союзником московского государя стала Дания. Мирные добрососедские отношения установились с Ливонией и Швецией. Все это стало возможным благодаря совершенно реалистическим планам правительства, правильному пониманию возможностей страны в конкретно сложившейся международной ситуации. Василий III обычно не обольщался несбыточными надеждами и старался добиться реальной цели. Этим он отличался в лучшую сторону от многих современников (в частности, от императора Максимилиана и папы Климента), да и от собственного сына Ивана IV, который нередко ставил перед собой широкие, но невыполнимые задачи. Василия III не прельщали перспективы получения пышного титула из рук папы, он предпочитал добиться присылки на Русь иноземных мастеров-архитекторов, ученых, медиков, артиллеристов.
На Востоке Василий III трезво оценил возросшее военно-политическое могущество Турецкой империи. Поэтому он не только уклонялся от участия в антитурецких авантюрах, но и всячески стремился к установлению союзнических отношений с султаном, которые кроме всего прочего облегчали ему взаимоотношения с Крымом и Казанью. И только в связи с тем, что Турция в этот период была занята более важными для нее европейскими делами, в отношениях с Россией она ограничивалась торговыми сношениями, носившими к тому же нерегулярный характер. Московскому правительству, как правило, удавалось сохранять добрососедские отношения с Крымом, особенно при Менгли-Гирее. Зато по отношению к Казани был принят курс на ее полное подчинение Москве. Благодаря сложным дипломатическим переговорам и все усиливавшемуся военному превосходству России Казань прочно вошла в орбиту московской политики.