После непродолжительного перемирия и союза с Москвой, во время которого крымчаки грабят южные области Литовского княжества, а Василий III окончательно аннексирует Рязанское княжество, Мухаммед-Гирей в 1521 году вступает в сговор с казанскими вельможами и смещает с казанского трона московского ставленника Шейх-Али. Царем Казанского ханства провозглашается его брат Саип-Гирей. Представители московского князя и русские купцы, находившиеся в Казани, взяты под стражу, имущество их разграблено. Чтобы закрепить свой успех, Мухаммед-Гирей вместе с ногаями и днепровскими казаками совершает самый разорительный за период правления Василия III набег на Московское княжество. Последствия его были ужасны: села, города, в том числе и посады вокруг Московского Кремля, сожжены; несметное число жителей оказались на невольничьих рынках Кафы и Астрахани.
В довершение ко всему Мухаммед-Гирей с помощью ногайского хана Мамая в 1523 году осаждает и «берет на щит» Астрахань. Сбывается его заветная мечта, в его власти – Крым, Астрахань, Казань; теперь, казалось бы, он может диктовать свою волю всем своим соседям. Его брат Саип-Гирей на радостях приказывает казнить всех русских пленников, захваченных в Казани, но... Бог ли, судьба ли, случай ли берегли Россию. Испугавшись чрезмерной власти крымского хана, его недавний союзник хан Мамай вероломно нападает на царский шатер, убивает Мухаммед-Гирея, его сына и множество крымских вельмож. После этого ногаи вторглись в ставшую беззащитной Тавриду, «захватили стада, выжгли селения, плавали в крови жен и младенцев». К власти в Крыму пришел брат убитого хана Сайдет-Гирей, ставленник турецкого султана, благожелательно расположенного к русскому князю, который тут же предложил Василию III свою дружбу.
Опасность создания сильного объединенного татарского государства миновала, пришло время расплаты за перенесенные обиды. Многочисленная великокняжеская рать вместе с немецкими и литовскими наемниками подступила к Казани. Устрашенные казанцы попросились было под покровительство турецкого султана, но Василий III решительно заявил его послам, что «Казань была, есть и будет подвластна российскому государю». Саип-Гирею ничего другого не оставалось, как подкупить русских воевод и униженно попросить мира у Москвы. Штурма не потребовалось. Войска, потеряв половину своего состава от разразившейся эпидемии, вернулись домой. Василий же, наученный горьким опытом и разуверившийся в искренности татарских обещаний, начал строительство каменных укреплений в Зарайске, Коломне, Туле, Нижнем Новгороде, а в устье реки Суры, в непосредственной близости от казанских пределов, для устрашения неспокойного соседа и неверного вассала основал город своего имени – Васильсурск. Более того, московский князь предпринял и радикальные шаги к экономическому ослаблению Казани: он запретил русским купцам участвовать в Казанской летней ярмарке и устроил собственную – знаменитую в будущем Макарьевскую ярмарку.
Последние десять лет княжения Василия III Ивановича были относительно мирными, если не считать незначительных набегов крымчаков, успешно отбиваемых московскими воеводами. В это время великий князь, уже достигший 47-летнего возраста и не имевший детей, решился на невиданное доселе на Руси насильственное пострижение в монахини своей жены. Его новой избранницей становится племянница опального Михаила Глинского Елена, принесшая ему через четыре года долгожданного наследника престола – Ивана, который впоследствии будет наречен Грозным.
Следует отметить еще несколько любопытных обстоятельств, связанных с международной деятельностью Василия III. Если Иван III только закладывал фундамент под будущие отношения с турецким султаном, то его сын, чья скупость была общепризнана, систематическими дарами довел эти отношения до такого уровня, что султан запретил крымскому хану совершать набеги на подвластные ему земли.
Не менее интересно складывались отношения Василия III и с немецким Орденом, находившимся к тому времени в вассальной зависимости от польского короля. И здесь не последнюю роль сыграли деньги. Союзнический договор 1519 года между Москвой и Ригой против Польши московский князь подкрепил с несвойственной для него щедростью: направил магистру Албрехту 14 тысяч червонцев на содержание наемного войска, навербованного им в Германии. Но польский король оказался хитрее. Заключив с Москвой шестимесячное перемирие (1520 г.), он всеми силами навалился на магистра, рассеял его наемное войско, осадившее Данциг, захватил ряд прусских городов и принудил его к покорности.
Тесные отношения поддерживал Василий III и с Данией, которой еще его отец оказывал помощь в войне за шведскую корону. В 1517 году сторонами был подписан «торжественный договор воевать общими силами – где и как будет возможно – Швецию и Польшу». И хотя этот договор не был реализован, все же свою роль как фактор международного давления на ту и другую страну выполнил.