Поначалу европейские форпосты в Америке, включая самый первый, основанный Колумбом в 1492 г., ограничивались островами Вест-Индии. Индейское население этих островов, к моменту «открытия» насчитывавшее более миллиона человек, в скором времени было практически истреблено болезнями, разорением, обращением в рабство, убийствами и военными столкновениями. Примерно в 1508 г. на Панамском перешейке появилась первая материковая колония, а в 1519-1520 и 1532-1533 гг. последовало завоевание двух главных империй Америки — соответственно Ацтекской и Инкской. Огромный вклад в успех завоевания внесли эпидемии, вызванные европейскими инфекциями (вероятнее всего, оспой) и унесшие жизни не только множества подданных обеих империй, но и их верховных правителей. Окончательной гарантией успеха стало безусловное военное превосходство даже малочисленных отрядов испанской конницы, а также навыки политической манипуляции, которые позволяли испанцам обращать внутренние конфликты между аборигенами себе на пользу. Завоевание остальных доколумбовых государств Центральной Америки и севера Южной Америки завершилось к концу XVII в.
Что касается Северной Америки, то наиболее развитые из ее обществ — населявшие юго-восток США и долину Миссисипи — были уничтожены практически исключительно инфекциями, которые проникли на континент с первыми европейскими путешественниками и распространились задолго до начала его оккупации. Вообще, вымирание целых народов от инфекций было довольно частым явлением во время заселения Америки европейцами, которые тем самым освобождались от необходимости применять военную силу. В числе таких народов можно назвать жителей Великих равнин манданов и эскимосов-садлермуитов Арктики. Уничтожение крупных коренных популяций, которые не были целиком выкошены эпидемиями, как и в случае с ацтеками и инками, происходило в ходе полномасштабных войн, в которых крупным обществам все чаще противостояли профессиональные войска и силы союзных с европейцами местных племен. Эти военные кампании являлись орудием превосходящей политической организации — изначально государств-метрополий, затем колониальных властей в Новом Свете и наконец созданных европейцами на месте колоний независимых государств.
Более малочисленные народы истреблялись не столь систематично: в основном за счет периодических вооруженных рейдов и расправ, которые организовывались частными гражданами. Скажем, коренные охотники-собиратели Калифорнии, совокупная численность которых изначально составляла около 200 тысяч человек, были раздроблены примерно на сотню мелких племен, поэтому, чтобы уничтожить каждое из них по отдельности, не требовалось никаких войсковых операций. Многие из этих племен были выбиты или согнаны с земли вскоре после начала калифорнийской золотой лихорадки 1848-1852 гг., когда штат заполонили иммигранты со всего мира. Взять только один пример — севернокалифорнийское племя яхи численностью около 2 тысяч человек, из которых никто не владел огнестрельным оружием. Племя перестало существовать всего лишь после четырех рейдов вооруженных белых поселенцев: утреннего набега на деревню яхи 6 августа 1865 г., в котором принимало участие 17 человек; нападения на яхи, попавших в засаду на дне оврага, в 1866 г.; расправы над 33 индейцами, перед этим загнанными в пещеру, около 1867 г. и учиненной 4 ковбоями окончательной расправы над 30 яхи, которые снова были вынуждены укрыться в пещере, около 1868 г. Многие индейские племена бассейна Амазонки похожим образом были истреблены белыми поселенцами в ходе каучукового бума конца XIX — начала XX в. Последние этапы европейского покорения Америки относятся к текущему десятилетию, в ходе которого яномамо и другие аборигенные общества Амазонии, остававшиеся автономными все предшествующее время, постепенно вымирают от болезней, гибнут от рук шахтеров или переходят под контроль миссионеров и властей.
Конечным результатом всех описанных событий стало уничтожение крупных аборигенных популяций Америки в большинстве областей с умеренным климатом, пригодных для жизни европейцев и ведения европейского сельского хозяйства. В Северной Америке общины сравнительно крупного размера, более или менее сохранившие свой уклад, сегодня живут главным образом в резервациях или на других территориях, не представляющих ценности для европейского сельского хозяйства или добычи полезных ископаемых — например, в арктическом поясе или в засушливых западных районах США. Во многих тропических регионах Америки коренные жители вытеснены потомками выходцев из тропиков Старого Света — в первую очередь африканцами, но также индийцами и (в Суринаме) яванцами.