Акт передачи рыцарям Триполи и Мальты был утвержден великим магистром и орденским капитулом 25 апреля 1530 года. Через два месяца госпитальеры вступили во владение городом и крепостью Триполи, а осенью того же года передовой отряд рыцарей высадился на скалистом побережье Мальты.
Карта Мальты XVI века.
Серебряная монета ордена госпитальеров — 4 тари, чеканенная орденом в 1557–1568 годах.
Передавая Мальту и Триполи рыцарям, Карл V стремился создать в центральном Средиземноморье мощный форпост, надеясь на то, что рыцари помогут положить конец набегам североафриканских пиратов на побережье южной Европы. Корсары знаменитых братьев Хайруддина и Аруджа Барбароссы, из года в год совершавшие набеги на города и селения побережья Южной Франции и Италии, безраздельно господствовали в центральном и западном Средиземноморье. Остановить их можно было только с помощью могущественной морской силы. Стратегическое положение Мальты, находившейся всего в 60 милях от Сицилии, 220 милях от Триполи и 200 милях от южной оконечности Туниса, предоставляло для этого неограниченные возможности. Ни один из кораблей, проходящих через «канал» (так называли в те давние времена пространство между Сицилией и Мальтой), не мог уйти от галер ордена.
Тогда Карл V, вероятно, еще не предполагал, что скалистый суровый остров мог стать жизненно важным звеном в обеспечении торговых коммуникаций западного и центрального Средиземноморья. Левант находился под властью Османской империи, и трудно было предугадать, что недалек день, когда Мальта свяжет Дамьетту, Сайду и Триполи в Ливане с Марселем и портами Атлантического побережья.
В Северной Африке госпитальеры находились чуть более двух десятилетий (1530–1551). Эти годы были отмечены не только непрекращавшимися схватками ордена с пиратами и турками, экспедициями в Средиземноморье и к берегам Леванта, но и в особенности столкновениями с местным населением. В Триполи рыцари сразу же занялись восстановлением городской стены и крепости, контролировавшей вход в порт. На юго-восточной башне триполийской крепости до сих пор можно видеть барельеф с изображением св. Георгия. Он напоминает о коренной перестройке, которой подвергли госпитальеры старую турецкую крепость. Испанский гарнизон, покинувший Триполи с приездом рыцарей, оставил им в аренду на три года крепостные орудия и амуницию. Кроме того, 19 бронзовых пушек, также размещенных в крепости, были подарены английским королем Генрихом VIII.
Испанские завоеватели в Северной Африке стремились овладеть лишь береговой линией. Жители внутренних территорий североафриканских государств — Алжира, Туниса и Триполи — были настроены враждебно по отношению к европейским пришельцам и вели против них непрекращавшуюся борьбу. В Триполитании центром подобного сопротивления захватчикам стала Тажура, небольшой городок в 30 км к востоку от Триполи. С приходом испанцев здесь нашли убежище те, кто был недоволен новым режимом. Наместник Тажуры Хайруддин стал злейшим врагом госпитальеров. Он вел против них широкую агитацию во внутренних областях страны.
В 1534–1535 годах госпитальеры участвовали в восстановлении поддерживаемого Испанией режима в Тунисе, чем навлекли на себя большую ненависть триполитанцев. Однако экспедиция в Тунис была, пожалуй, единственным успехом испанской политики в Северной Африке во второй четверти XVI века. Внимание Карла V приковали осложнившиеся европейские дела. Об обещанной госпитальерам экспедиции в Египет, откладывавшейся год от года, он вскоре забыл.
Тем не менее рыцари-госпитальеры неоднократно пытались привлечь внимание испанского короля к своим заботам. Они нуждались в оружии и финансовых средствах для строительства новых городских укреплений. Однако просьбы их оставались без ответа. Отчаявшись, госпитальеры направили в 1540 году в Мадрид байли Петера Басима с поручением убедить императора в том, что если госпитальерам не будет оказана срочная помощь, то им не останется ничего другого, как взорвать крепость и городские укрепления и блокировать вход в порт, чтобы воспрепятствовать использованию его пиратами. Карл V категорически отверг требования ордена.