Ситуация несколько изменилась, когда губернатором Триполи в 1546 году стал Жан Паризо де ля Валетт, будущий великий магистр ордена. Ля Валетт был преисполнен решимости удержать Триполи любой ценой. Он укрепил дисциплину в рядах госпитальеров, оставив в крепости лишь тех рыцарей, на кого мог полностью полагаться, наладил отношения с местными жителями. Ля Валетт реформировал систему самоуправления и возобновил работы по реконструкции городских укреплений. Одно время он даже вынашивал идею переместить штаб-квартиру ордена в Триполи, оставив на Мальте лишь небольшой гарнизон. В письме орденскому конвенту он указывал на выгодное стратегическое положение Триполи, наличие в его окрестностях плодородных земель, возделывание которых могло бы обеспечить орден хлебом и овощами и тем самым укрепить его независимость от вице-короля Сицилии, через которую шли поставки продовольствия в Триполи.
Орденский конвент благосклонно воспринял предложение ля Валетта. Великий магистр заручился согласием папы, испанского императора и короля Франции относительно перевода ордена с Мальты в Триполи. Однако осуществлению этого плана помешал непредвиденный случай. Самая быстрая галера ордена «Катаринетта», на которой великий магистр отправил в Триполи огромную по тем временам сумму в 7 тысяч эскудо, предназначавшуюся для укрепления крепости, была перехвачена корсарами знаменитого средиземноморского пирата Драгута. Экипаж ее был доставлен на тунисский остров Джерба, и в качестве выкупа ордену пришлось заплатить по 300 эскудо за каждого пленного. Нечего было и думать, чтобы вновь собрать подобную сумму. Ля Валетту не оставалось ничего, кроме возвращения в 1549 году на Мальту. Мальта была не идеальным местом. На острове практически не оставалось леса. Древесина там была настолько дорога, что продавалась на вес. В качестве топлива использовался сушеный навоз и чертополох. Мальта лежала в стороне от морских путей. Зато на острове находился центр по производству парусов, а также производились специи. Также на острове имелись небольшие поля и виноградники, но и без госпитальеров еду на остров приходилось завозить извне (госпитальеры по договору получили право беспошлинно ввозить на остров сицилианскую пшеницу). Расположенный рядом остров Гозо был более плодороден, но там отсутствовала удобная гавань, а на 5000 человек местного населения имелся только один маленький замок. Многие здания главного города Мальты Медина были брошены, а небольшой замок Сант-Анджело прикрывал вход в великолепную бухту на восточном побережье. Арсенал замка насчитывал всего три пушки и несколько мортир. Другая гавань острова — Биргу — была по качеству третьей на Средиземном море после гавани Сиракуз и Тарента. На Мальте проживало около 12 000 крестьян, разговаривавших по-арабски и управляемых норманно-итальяно-каталанской элитой. Местом своей штаб-квартиры госпитальеры выбрали Майну, а не более крупный Биргу. Первым делом новоселам пришлось основательно укрепить замок Сант-Анджело.
В июле 1551 года турецкая армада, состоявшая из 115 кораблей, на борту которых находилось 10 тыс. солдат и большое количество осадных орудий, появилась у берегов Мальты. Ею командовали адмирал турецкого флота Синан-паша и Драгут. Предприняв неудачную попытку высадиться на берегах Мальты, турки разграбили остров Гозо, уведя в плен 5 тыс. его жителей.
В начале августа турецкие корабли появились в виду Триполи. Удержать плохо укрепленный город со слабым гарнизоном было невозможно. И тем не менее госпитальеры выдержали двухнедельную осаду, а затем при посредничестве французского посла в Константинополе д’Арамона договорились с Драгутом об условиях почетной капитуляции. 14 августа 1551 года сто французских рыцарей во главе с последним губернатором Триполи Валли покинули берега Северной Африки. Впоследствии Валли был обвинен в том, что он подписал акт капитуляции без согласия орденского конвента. На этом особенно настаивали испанцы, не без основания подозревавшие в двурушничестве посредничавшего при его заключении французского посла. Новым правителем Триполи турки назначили Драгута.
Военные операции госпитальеров на первом этапе их новой истории (пребывание на Мальте) были ограниченны и шли с переменным успехом. Действиям ордена активно сопротивлялась Франция, которая даже пошла на договор с Оттоманской империей. Так закончился период доминирования ордена во Франции. По возможности госпитальеры пиратствовали в Эгейском море. Орден не оставлял надежды вернуть себе Родос или, в крайнем случае, обзавестись базой на Сицилии. В 1551 году был потерян Триполи, поэтому ордену не оставалось ничего другого, как усилить оборону Мальты. Из Италии был приглашен знаменитый военный архитектор и инженер Антонио Ферромолино, разработавший систему обороны Биргу, оказавшуюся впоследствии способной выдержать мощный напор противника.