Екатерина приняла это как прямое указание к дальнейшим действиям и с того времени резко изменила образ жизни, тем более что с конца 1360-х годов и в Сиене, и в ее семье начались большие проблемы. В 1368 году умер отец Екатерины, Якопо де Бенинкаса, и родные лишились прежнего достатка. К тому же в 1370 году в Сиене в результате переворота сменилась власть, а два брата Екатерины, принадлежавших к проигравшей партии, едва спаслись от смерти — им пришлось откупиться (взятка составила 100 флоринов на каждого) и бежать во Флоренцию, после чего семья полностью разорилась. Екатерина основала небольшую собственную общину недалеко от Сиены и забрала туда престарелую мать.
В то же время она начала рассылать всем наиболее влиятельным людям Италии призывы к миру. Тексты писем она диктовала ученикам, поскольку к тому времени вокруг Екатерины сложился тесный круг почитателей, повсюду следовавших за ней и записывавших каждое слово.
Однако некоторые духовные лица по-прежнему считали Екатерину шарлатанкой и истеричкой. В начале 1370-х годов в общину явился брат Габриэле да Вольтерра, провинциал ордена францисканцев, верховный инквизитор Сиены и один из самых знаменитых богословов и проповедников того времени в Италии, вместе с другим известным богословом, августинцем Джованни Тантуччи. Они решили испытать монахиню, поскольку воспринимали ее как невежественную женщину, обольщавшую верующих. Екатерина с легкостью ответила на все вопросы, касавшиеся сложных проблем богословия, а потом прервала допрос, заявив, что «…наука может ввергнуть в гордыню тех, кто ею обладает, тогда как единственное, что стоит знать, это наука Креста Христова».
В итоге женщина так устыдила экзаменаторов, что брат Габриэле де Вольтерра избавился от имущества (а у него была даже кровать с балдахином и шелковые простыни), отказался ото всех должностей и стал простым монахом-прислужником в монастыре Санта-Кроче во Флоренции. А брат Джованни Тантуччи превратился в преданного последователя Екатерины, а позднее, по назначению папы римского, исповедовал ее.
В мае 1374 года монахиню обвинили в ереси, и она даже предстала перед судом генерального капитула доминиканского ордена, подтвердившим в итоге ее полную невиновность. Екатерина продолжила политическую деятельность, желая примирить свободные города Италии с Церковью и возвратить папский престол из Авиньона в Рим.
Андреа Ванни. Екатерина Сиенская.
Ок. 1400. Фрагмент фрески. Базилика Сан-Доменико, СиенаОна даже поехала в Авиньон, чтобы убедить седьмого по счету авиньонского папу Григория XI перенести резиденцию обратно в Рим. Екатерина надеялась, что папа сможет восстановить порядок, а церковная власть вернет себе международный авторитет. Сохранилась ее обширная переписка с понтификом, которого она нежно именовала «папочкой».
Когда тот покинул наконец Авиньон, Екатерина решила, что ее миссия выполнена, встретила папский кортеж в Генуе, а затем вернулась в родную Сиену. Вскоре монахиню снова призвали к папскому двору, поскольку Григория приняли в Риме не слишком доброжелательно, а затем посланник Никколо Содерини убедил ее поехать во Флоренцию, чтобы послужить посредником между восставшим городом и папой. Во время визита начался мятеж, и толпа радикально настроенных горожан чуть не растерзала Екатерину. Она чудом спаслась, но потом ужасно сожалела, что ей не дали принять мученическую смерть.
Дальнейшая жизнь женщины была посвящена уже не духовому подвигу, а политической борьбе, она поддерживала законно избранного после Григория, но непопулярного в Европе папу Урбана VI и боролась с антипапой Климентом VII, ездила из Сиены в Рим и обратно, писала послания, ища поддержки влиятельных правителей Европы. В конце концов, Екатерина полностью истощила свои силы.
Состояние ее здоровья резко ухудшилось к 1380 году. Тогда ей не было и 33 лет, но Екатерина Сиенская ощущала себя старой и умирающей. «Если я умру, единственной причиной моей смерти будет рвение, которое горит и расточило меня для Святой Церкви», — говорила она одному из сподвижников незадолго до смерти.
С января 1380 года святая перестала пить воду, ее сотрясали судороги, она периодически теряла сознание, а потом начался паралич. Как подлинная праведница, монахиня попросила отнести ее на мессу в Собор Святого Петра (тогда она жила в Риме). Ее видения снова возобновились, но являлись уже не Иисус Христос, Богоматерь и святые, а демоны.
Когда женщина молилась перед мозаикой Джотто, изображающей лодку (символ Церкви), силы оставили ее, и она упала, а лодка позднее привиделась Екатерине в предсмертных галлюцинациях. Мученице казалось, что та давит на плечи, заставляя нести ее так же, как и тяжесть церковных проблем. Агония длилась почти два месяца и сопровождалась неимоверными страданиями.