Первый экипаж (командир Чарльз Конрад (Charles Conrad), второй пилот Пол Вейц (Paul Weitz), врач-астронавт Джозеф Кервин (Joseph Kerwin)) отправился на борт станции не через пять дней, как это сначала планировалось, а через одиннадцать, 25 мая. Спустя семь с половиной часов после старта они подлетели к «Скайлэбу», совершили инспекционный облет вокруг него и подтвердили, что одна панель солнечной батареи полностью отсутствует, а вторую заклинило куском сорванного противо-метеоритного экрана. Надев скафандры для выхода в открытый космос, астронавты попытались раскрыть заклинившую панель солнечной батареи, для чего командир экипажа Конрад начал проводить маневры отстыкованного от орбитальной станции корабля «Аполлон» на минимально возможном расстоянии от ее поверхности. В это время Вейц, которого подстраховывал Кервин, высунулся из люка, держа в руках специальные закрепленные на длинной ручке ножницы. Несмотря на все героические усилия экипажа, раскрыть заклинившуюся панель им не удалось – она не двигалась.
Бросив это бесполезное занятие, астронавты стали готовиться к переходу на борт станции. На Земле прогнозировали, что экипаж ждет еще одна опасность. Рост температуры внутри станции мог привести к выделению токсичных газов из обшивки. А это, если не позаботиться заранее, могло привести к отравлению и даже гибели астронавтов, поэтому в «Скайлэб» Конрад, Вейц и Кервин переходили, надев респираторы. К счастью, опасения оказались напрасными.
Несмотря на трудности, эксплуатация «Скайлэба» в пилотируемом режиме была начата. Астронавты не только отремонтировали станцию, но и полностью выполнили свою программу работ. Первый экипаж пробыл в космосе 28 дней – рекордный по тем временам срок.
Второй экипаж (командир Алан Бин (Alan Bean), второй пилот Джек Лусма (Jack Lousma), научный работник-астронавт Оуэн Гэрриот (Garriott Owen)) стартовал 28 июля 1973 года. Казалось, что, идя по проторенному коллегами пути, второму экипажу будет легче. Однако после прибытия на станцию выяснилось, что астронавтов там ждет крупная неприятность. В двух из четырех связок вспомогательных двигателей основного блока корабля «Аполлон» была обнаружена утечка горючего, что могло помешать благополучному возвращению астронавтов на Землю. В связи с этим непредвиденным обстоятельством НАСА немедленно стало разрабатывать план отправки на станцию «Скайлэб» экспедиции спасения, на случай, если таковая потребуется. Два астронавта могли на модифицированном основном блоке корабля «Аполлон» отправиться на станцию и забрать оттуда трех астронавтов. К счастью, проводить намеченную на 5 сентября спасательную операцию, в которой должны были участвовать астронавты Вэнс Бранд и Дон Линд, не пришлось – выяснилось, что утечка топлива не столь опасна, как это показалось вначале.
Тем временем работа на борту «Скайлэба» шла своим чередом. Астронавты продолжили начатые Конрадом, Вейцом и Кервином эксперименты по биологии, космической медицине, физике Солнца, астрофизике и наблюдению Земли. 7 августа был совершен выход в открытый космос, во время которого поверх установленного первой экспедицией теплозащитного экрана типа «зонт» был раскрыт новый экран типа «полог». Он должен был обеспечить лучшую изоляцию корпуса станции от солнечного излучения. Астронавты также заменили кассету с пленкой в комплекте астрономических приборов.
Позднее двум астронавтам вновь пришлось выходить в открытый космос для подключения кабеля, соединяющего блок взятых ими с собой запасных гироскопов с цифровой вычислительной машиной. Эта операция позволила исправить серьезное повреждение, которое было обнаружено в системе ориентации станции. Все эти неполадки не помешали астронавтам полностью выполнить намеченную программу полета. 25 сентября, после 59 суток пребывания в космосе, экипаж второй экспедиции благополучно вернулся на Землю.
Третья, заключительная экспедиция на «Скайлэб» (командир Джеральд Карр (Gerald Carr), второй пилот Уильям Поуг (William Porue) и научный работник-астронавт Эдвард Гибсон (Edward Gibson)) отправилась в космос 16 ноября. Так как планировалось побить рекорд пребывания в космосе, много места в полетном задании было отведено проведению медицинских исследований. Астронавты выполнили массу физических упражнений на имевшемся на станции велоэргометре, занимались бегом на месте. Несмотря на то, что третий экипаж станции провел на ее борту гораздо больше времени, чем предыдущие экипажи (84 дня), после возвращения на Землю Карр, Поуг и Гибсон находились в лучшем физическом состоянии, чем их предшественники, и гораздо быстрее адаптировались к условиям земного тяготения.
Во время этой экспедиции члены экипажа космической станции наблюдали и фотографировали комету Когоутека при ее движении вокруг Солнца. Они сообщили, что свечение кометы, подобно свечению пламени, содержит желтый и оранжевый цвета, но преобладает желтый цвет.