Секреты наследственности человека

В Японии частота этого заболевания существенно выше, чем в других станах, и достигает одного случая на сорок тысяч. В результате генетического анализа удалось выяснить, что прогерия взрослых является аутосомным рецессивным заболеванием. Это означает, что страдающий от прогерии человек является гомозиготой по рецессивному «гену старения», а его родители были гетерозиготами по этому гену. Соответственно, вероятность рождения «быстро стареющих людей» от таких пар составляет 25 %. К сожалению, быстрых и доступных тестов, способных обнаружить такой мутантный ген, пока не разработано.

Клетки больных с синдром Вернера перестают делиться в культуре обычно после 10–20 удвоений, что также указывает на некое нарушение у них нормального хода «хронометра жизни». Однако как же клетка умудряется измерять число делений, которое она уже совершила?

Блестящее предсказание

Впервые на возможный механизм работы подобного «хронометра» указал в 1971 г. в чисто теоретической статье наш соотечественник, кандидат биологических наук, сотрудник Института эпидемиологии и микробиологии Академии наук СССР Алексей Матвеевич Оловников. Его идея, в двух словах, сводилась к следующему. Еще до деления клетки все ее хромосомы удваиваются. Каждая хромосома представляет собой туго смотанную длиннющую нить ДНК. Копирование ДНК осуществляется еще до ее «сматывания» в хромосому с помощью специального фермента ДНК-полимеразы.

Если несколько вольно сравнить ДНК с рельсовым путем, то этот фермент будет напоминать рельсоукладчик, который ездит по рельсам, которые сам же рядом с собой и укладывает. Пока ДНК-полимераза трудится на всем протяжении пути — все в порядке. Никаких проблем. Но как только она «доезжает» до своеобразного «тупика» — то есть, одного из двух концов молекулы ДНК, тут-то и возникает сбой. ДНК-полимераза просто не способна построить копию этих кончиков. Следовательно, при каждом делении клетки нити ее ДНК должны становиться чуть короче.

Позже это красивое открытие, сделанное, как говорят «на кончике пера» блестяще подтвердилось. Теперь предсказанное А. М. Оловниковым явление биологи называют концевой недорепликацией хромосом. В процессе образования похожей на сосиску хромосомы укороченные концы ДНК довольно логично оказываются расположенными на ее краях — теломерах (от греч. telos — конец и meros — часть). Укорачивание теломер как раз и является теми молекулярными часами, которые отсчитывают число клеточных делений. Выяснилось, что при каждом делении клетки теряют от 50 до 200 азотистых оснований на концах нитей ДНК — своеобразных «букв», из которых состоит эта макромолекула.

По счастью, в теломерах не закодированы важные для клетки белки. Теломеры состоят из одинаковых уныло повторяющихся последовательностей нуклеотидов. Причем последовательности эти практически одинаковы у самых разных организмов: инфузорий, земноводных, пресмыкающихся и птиц. Длина теломер указывает на количество делений, которые еще может осуществить клетка. Как только теломеры в результате пройденных циклов копирования хромосом достигают некой критической длины, клетка перестает делиться — наступает репликативное старение.

Клетки детей, страдающих прогерией Хатчинсона-Гилфорда, имеют укороченные теломеры. Именно этим объясняется раннее наступление старости у этих больных. Теломеры же их родителей нормальной длины. Это означает, что синдром Хатчинсона-Гилфорда является результатом какой-то редкой мутации, возникающей в одной из самых первых клеток зародыша. Теломеры хромосом у больных с синдромом Вернера обычные, но, судя по всему, «точка остановки клеточного деления» у них находится, в среднем, ближе к краю хромосомы, чем у здоровых людей.

Теломераза

Что же происходит с теломерами у потенциально бессмертных одноклеточных организмов, половых и раковых клеток? В 1985 г. у инфузорий тетрахимен был обнаружен фермент, активно достраивающий концы теломер, с которыми не справлялась ДНК полимераза. Тем самым клеткам обеспечивалась возможность воспроизводиться бесконечно. Фермент назвали теломеразой и вскоре обнаружили его у большинства клеток, с которыми обычно экспериментируют биологи: у дрожжей, у некоторых насекомых, червей и растений. Выяснилось, что теломеразы работают в зародышевых и половых клетках человека. Присутствуют они и в так называемых стволовых клетках — то есть таких, постоянное деление которых лежит в основе обновления крови и некоторых тканей (например, кожи и внутренней выстилки кишечника). До 90 % опухолей человека обладают теломеразной активностью, а вот в нормальных клетках тела, наоборот, эти ферменты найти не удается. Таким образом, можно напрямую связать активность теломеразы и способность клеток к бесконечному делению. Клетки, в которых теломераза регулярно не достраивает кончики хромосом, через некоторое время перестают делиться. Из этих замечательных наблюдений следует ряд интригующих выводов и предположений.

Мечта о бессмертии