К началу XVI столетия здесь уже негде было класть умерших, и Иван III повелел строить обширный собор. Автором и строителем его был итальянец Алоизио Ламберти да Монтаньяна, названный в Москве Алевизом Новым (чтобы отличить его от другого Алевиза, приехавшего раньше). Он появился в Московии в 1504 г., после того как по пути в Москву был задержан крымским ханом для строительства дворца в Бахчисарае, и только после его окончания хан отпустил зодчего с таким отзывом: «…велми доброй мастер, не как иные мастеры, велми великой мастер. И ныне у тебя, у брата своего, прошу, и нашего для прошенья, того Алевиза мастера с иными мастеры ровно не смотри…» Через год после прибытия в Москву он приступает к делу: сносит старый ветхий собор и в 1505 г. начинает строить новый – 21 мая «заложиша новую церковь… и тогда вынеша мощи великих князей и уделных», которые перенесли в стоявшую рядом церковь Ивана Лествичника.
Великий князь Иван III не дожил до окончания строительства – он умер осенью следующего года, и «положиша тело его в церкви новой святаго и великаго Архаггела Михаила», то есть тогда церковь была, надо думать, вчерне закончена. Однако прошло еще три года, прежде чем 8 ноября 1509 г. митрополит всея Руси Симон освятил ее, и уже через три месяца там похоронили жертву династических раздоров, сводного брата великого князя Василия III князя Дмитрия, умершего «в нужи, в тюрме».
Итальянский архитектор одел традиционный, по образцу владимиро-суздальских, русский храм в необычный, можно сказать экзотический наряд, еще невиданный на Руси; и если в Успенском соборе особенности европейской архитектуры выявлены не столь заметно, то в Архангельском они видны сразу же – это необычные украшения арок закомар в виде огромных раковин, которые потом полюбились русским строителям, декоративные фиалы (резные сосуды), стоявшие на вершинах закомар, глубокая лоджия с западной стороны, ренессансная декорация фасадов, а нижний ярус собора вообще был трактован как аркада: собор обходила открытая, наподобие итальянских, арочная галерея. Первоначально все сооружение собора было значительно живописнее – стены красного цвета с белокаменными украшениями, а главы покрыты черной черепицей.
Со временем собор подвергался перестройкам и ремонтам: разобрали северную и западную ветхие части галереи, при возведении баженовского Кремлевского дворца в теле собора появились опасные трещины, и он мог просто рухнуть под откос холма, почему пришлось укреплять здание контрфорсами (кирпичные подпорки, стоящие еще и сейчас).
Во второй половине XVI в. к восточной стене, к апсидам, пристроили две небольшие церковки: с севера – Покровскую, перестроенную в XVII в., а с юга – Святого Иоанна Предтечи. С южной стороны также находится небольшая пристройка – здесь стояла Судная палата, где творился суд над многочисленными монастырскими крестьянами; в 1826 г. на ее месте построили существующее здание со скупым «готическим» декором, предназначенное для соборного духовенства, где оно могло отогреваться от стужи в неотапливаемом соборе (отопление там установили только в середине XIX в.).
Интерьер Архангельского собора более традиционен – он затеснен крупными квадратными в плане колоннами с еще более широкими основаниями. Роспись собора, произведенная при царе Иване Грозном в 1564–1565 гг., была заменена подобной в 1652–1666 гг., которая интересна тем, что на ней изображены киевские, владимирские и московские князья. Среди изображений на левой, северной, и правой, южной, стенах – фрески, посвященные деяниям архангела Михаила. Над входом в собор, снаружи, изображены сцены Страшного суда.
В иконостасе, выполненном в 1678–1680 гг., особенно красивы царские врата. Самая древняя икона в иконостасе – рубежа XIV–XV вв. – написана по заказу вдовы Дмитрия Донского в память о муже – по преданию, перед смертью ей явился архангел и повелел написать икону. Это икона Архангел Михаил с деяниями, стоящая в местном ряду второй справа от царских дверей. Иконостас и роспись особенно пострадали в то время, когда в соборе стоял гроб с телом императора Александра I, около которого день и ночь горели огромные, высотой 1,5 м, свечи.
В сумрачном интерьере Архангельского собора одинаковыми рядами стоят надгробия, покрытые в 1906 г. бронзовыми футлярами, обозначающие места погребений князей и царей под полом собора. Всего в соборе 46 гробниц, но захоронений 54, так как иногда одно надгробие установлено над двумя или тремя захоронениями.
Первым здесь был похоронен Иван Данилович Калита (у южной стены, справа от южного входа); напротив, слева от входа, – Василий II Темный, его сын Иван III и внук Василий III. Ближе к западной стене находится надгробие Дмитрия Донского, а по западной стене в ряду надгробий – его двоюродного брата князя Владимира Андреевича Храброго. У юго-восточного столба находится рака с останками царевича Дмитрия, умершего в 1591 г. в возрасте 9 лет в Угличе.