О том, что он мог приспосабливаться к любой ситуации и никогда не носил зонт, существует легенда. Когда его спрашивали, почему он не носит зонты, он якобы отвечал: «А зачем? Я между струйками». Зато фактом являлось то, что находился в руководстве партии и государства «от Ильича до Ильича без инфаркта и паралича». Микоян начал свою карьеру при жизни Ленина и ушёл в отставку лишь при Брежневе.
С 1964 по1965 год он был председателем Президиума Верховного Совета СССР. С 1937 года заместитель, а в 1955–1964 годах — первый заместитель главы правительства и занимал министерские должности, преимущественно в сфере торговли в СССР и во внешней торговле.
К концу 1940‐х годов вместе В. Молотовым он мог пострадать в период новой «чистки». Показания против них выбивались у обвиняемых по делу Еврейского антифашистского комитета. 1 октября 1947 года Сталин заявил, что один из его соратников — Анастас Микоян — действует против интересов Советского государства.
В 1949 году он был снят с поста министра внешней торговли, а в 1952 году Сталин на пленуме ЦК после XIX съезда подверг его и Молотова резкой критике. Он был избран в Президиум ЦК, но не включён в Бюро Президиума, заменившее Политбюро.
Но неожиданная смерть Сталина 5 марта 1953 года позволила перехватить власть в стране Хрущеву, который вернул Микояна на прежний пост, и с тех пор он всегда поддерживал Хрущева. Но, когда отношения между Россией и Чехией обострились до крайности, это привело к снятию Микояна с поста министра внешней торговли.
В 1948 году СССР обязался поставить Чехословакии 200 тысяч тонн пшеницы, 200 тысяч тонн кормового зерна и кормовой кукурузы, масличные семена, горох, чечевицу.
Но глава правительства Чехословакии Готвальд, опасаясь, что поставки зерна будут растянуты на весь 1948 год, обратилось к Советскому правительству с просьбой разъяснить, что указанное количество зерна будет поставлено из урожая 1947 года, на что ему был дан положительный ответ, и началась отгрузке в Чехословакию из Венгрии пшеницы в счет репарационных поставок.
Стоимость поставок должна была компенсироваться товарными поставками со стороны чехословаков в 1948 году. Но в проекте постановления Совета Министров о соглашение с Чехословакией о поставке зерна в количестве 400 тысяч тонн в обмен на товары их наименование и количество не было определено в проекте, а вопрос об обязательстве чехов поставить нефтяные трубы и другие товары был исключен и подменен принципом поставок нами в кредит.
Сталин заявил, что представленный товарищем Микояном проект постановления, дающий все выгоды Чехословакии и все невыгоды Советскому Союзу, является антигосударственным. Микоян не в первый раз подсовывал проекты, идущие вразрез с интересами государства. Поэтому поведение его заслуживало того, чтобы обсудить его на одном из заседаний Политбюро или пленума ЦК.
Была создана комиссия, её предложения заслушивались на Политбюро и заседании Совета Министров, и Микоян лишился поста министра. Кроме того, у него были грехи и в прошлом. В годы Гражданской войны на Кавказе были убиты 26 бакинских комиссаров. Микоян тоже был комиссаром, но почему-то избежал ареста и расстрела. Ему задавали этот вопрос в 30‐х годах, и он постарался оправдаться, и Сталин оставил его в покое, но о том, что Микоян, как один из руководителей Компартии Армении, направил в мусаватистскую разведку молодого Лаврентия Берию, чтобы тот узнавал секреты врага, он всегда молчал. И так Микоян вел себя все годы нахождения во власти — угождая и вашим, и нашим. Поэтому так долго находился в руководстве страны.
К началу 1930‐х годов вся система торговли в СССР пришла в расстройство. Вместо реальной торговли начинался продуктообмен: города снабжались продовольственными, а деревня — промышленными товарами. Поэтому в 1930 году наркомат, которым руководил Микоян, был разделен в два наркомата — снабжения и внешней торговли.
Зато Микоян преуспел в продаже за границу части коллекций Эрмитажа, Музея нового западного искусства в Москве (имени Пушкина) и многих ценных предметов, конфискованных у царской семьи и высших представителей русского дворянства.
Когда в годы первой пятилетки СССР не хватало валюты, чтобы оплатить импортируемое оборудование, а дефицит сельхозпродукции сократил до предела экспортные возможности страны, возникла мысль о продаже за границу картин знаменитых западных мастеров: Рембрандта, Рубенса, Тициана, Рафаэля, Ван Дейка, Пуссена, золотых и ювелирных изделий, мебели из царских дворцов, а также части библиотеки Николая I.
Нарком просвещения Луначарский был против этого, но Политбюро отвергло его возражения. Однако продать ценности Эрмитажа оказалось сложно из-за протестов видных представителей русской эмиграции. Аукцион, проведенный в Германии и Франции, провалился, потому что эмиграция возбудила судебные дела.