Театральной меккой Америки был Нью-Йоркский Бродвей, и Мамулян мечтал там оказаться. Как-то судьба свела его с Лоуренсом Лангнером – главой Театральной Гильдии. Мамулян уговорил его посмотреть свою постановку, но особенно Лагнеру понравилось то, как и чему молодой режиссер учил актеров, и он пригласил Рубена преподавать в театральную школу Гильдии.
Мамулян согласился, надеясь добраться и до Бродвея. Так и случилось. Ему предложили поставить спектакль «Порги» о жизни афроамериканцев на юге Америки. Все другие режиссеры отказывались, так как опасались работать с чернокожими актерами. Мамулян согласился, поехал в Южную Каролину, чтобы почувствовать мир юга, побывал в Гарлеме. Премьера состоялась в 1927 году и имела большой успех. Спектакль выдержал 367 представлений. Мамулян вспоминал, что постановка «Порги» сделала его самого.
В 1928 году режиссер получил возможность попробовать свои силы и в кино. К нему обратилась студия Paramount Pictures, предложив стать преподавателем. Преподавать он отказался, но предложил себя в качестве кинорежиссера. Его первый фильм «Аплодисменты», посвященный «королеве бурлеска» вышел в 1929 году.
Мир кино захватил Мамуляна. Его привлекла возможность экспериментировать, изобретать новые приемы съемки. Он придумал снимать сцену сразу тремя камерами, предложил использовать для записи звука одновременно два микрофона, чтобы записать песню матери и шепот молитвы дочери. Мамулян поставил камеру на колеса, что придало изображению особую динамику. Он стал снимать вне студии – на железнодорожном вокзале, в метро, на крыше.
«Аплодисменты» были отмечены прессой как появление нового кино: новые персонажи, новая техника, отход от старых традиций.
Режиссер не забывает и про театр, в 1929 году он ставит несколько спектаклей, наиболее удачным признается «Месяц в деревне» по Тургеневу.
Новый фильм Мамулян ставит уже в Голливуде, куда переехала студия Paramount. Лента «Городские улицы» вышла в 1930 году и имела большой успех. Это один из первых гангстерских фильмов времен сухого закона. Впервые в истории кино в ленте звучал закадровый голос как иллюстрация внутреннего монолога героя.
Следующий фильм «Доктор Джекил и мистер Хайд» вышел в 1931 году. Главную роль исполнил Фредерик Марч, получивший за нее «Оскар». Сцена превращения Джекила в Хайда была снята Мамуляном без монтажа; то, как это было сделано, режиссер держал в секрете до конца 60-х годов.
Картина «Люби меня сегодня вечером» считается одним из лучших мюзиклов 30-х годов. Это история любви парижского портного к знатной аристократке. Песни Ричарда Роджерса, звучащие в ленте стали классикой.
Обе картины признаются специалистами как высшие достижения режиссера в кино, как наиболее характерные его работы.
В следующем фильме Мамуляна «Песнь песней», рассказывающего о перипетиях судьбы девушки, прошедшей путь от модели скульптора до баронессы, а затем шансоньетки кабаре, снялась кинозвезда Марлен Дитрих.
Существует легенда, что Грета Гарбо, увидев эту ленту, попросила режиссера, чтобы он снял и ее. Мамулян пригласил ее на роль шведской королевы в фильме «Королева Кристина» (Queen Christina). Сначала съемки шли не просто, знаменитая актриса отказывалась репетировать, считая, что это лишает ее игру непосредственности, но постепенно их отношения стали настолько дружескими, что после съемок они отправились в путешествие в Аризону, и газетчики дали Мамуляну титул «Мистер Гарбо».
Фильм режиссера по роману Льва Толстого «Воскресение» – «Мы снова живы», вышедший в 1934 году, оказался неудачным.
Реабилитировался режиссер следующей работой – «Бекки Шарп» по роману У. Теккерея «Ярмарка тщеславия». Это был первый цветной художественный фильм: возможность игры с цветом захватила Мамуляна. Фильм получил премию Туринского фестиваля за оригинальное использование цвета, также лента отмечена за звуковые инновации.
В 1935 году Мамулян снова возвращается на Бродевей, где ставит оперу Гершвина «Порги и Бесс». Критика высоко оценила постановку, но львиная доля славы досталась композитору.
Следующая киноработа Мамуляна «Веселый бандит», пародирующая гангстерские фильмы, получила Приз Нью-Йоркских кинокритиков как лучшая картина 1936 года.
Из последующих фильмов можно отметить «Знак Зорро» и «Кровь и песок», одна из самых живописных лент, получившая в 1940 году приз Венецианского фестиваля как лучший цветной фильм.
В 1943 году на Бродвее режиссер ставит мюзикл «Оклахома!», который стал знаковым для музыкальной культуры Америки. Через два года, в 1945 году он ставит еще один мюзикл, ставший классикой, – «Карусель».
В 1956 году Мамуляну предложили снять киномюзикл по знаменитому фильму режиссера Любича «Ниночка». Лента «Шелковые чулки» была отмечена за музыкальные и танцевальные номера в исполнении звезд Сид Чарисс и Фреда Астера. Эту картину Мамулян снял в новом тогда широкоэкранном формате.