На востоке пыталась возвыситься бывшая Волжская Болгария. От Золотой Орды она отделилась раньше, чем Русь. Восстановив свой государственный суверенитет, она стала называться Казанским ханством. В первые годы правления Ивана III отношения Руси и Казанского ханства были мирными. А потом в Казани вспыхнули династические распри, одна из сторон нашла поддержку у Ивана III. В сентябре 1467 г. воины касимовского хана совместно с московскими войсками под командованием князя Ивана Стриги-Оболенского начали наступлеие на Казань. Однако поход оказался неудачным: встретив сильную армию Ибрагима, московские войска не решились перейти Волгу, и отступили. В 1468 г. пограничные стычки продолжились; крупным успехом казанцев стало взятие столицы вятской земли – Хлынова.
Неудачные походы московских войск на Казань повторялись весной и осенью 1469 г., в 1478, 1482, 1484 годах. И только летний поход 1487 г. оказался удачным. 9 июля 1487 г. Казань сдалась.
В 1505 году, в день ярмарки, в Казани произошёл погром; находившиеся в городе русские подданные были убиты либо обращены в рабство, а их имущество разграблено. Началась война. Однако 27 октября 1505 г. Иван III умер, и вести ее пришлось уже наследнику Ивана, Василию III.
На северо-западе давняя вражда Ливонии по отношению к Руси вылилась в открытое столкновение, и в августе 1480 г. ливонцы осадили Псков – впрочем, безуспешно. В феврале следующего, 1481 г. инициатива перешла к русским войскам: великокняжеские силы, присланные для помощи псковичам, совершили увенчавшийся рядом побед поход в ливонские земли. 1 сентября 1481 г. стороны подписали перемирие сроком на 10 лет. В последующие несколько лет отношения с Ливонией, прежде всего торговые, развивались вполне мирно. Тем не менее, правительство Ивана III предприняло ряд мер по усилению оборонительных сооружений северо-запада страны. Наиболее значительным событием этого плана являлась постройка в 1492 г. каменной крепости Ивангород на реке Нарове, напротив ливонской Нарвы.
Давним соперником Руси на северо-западном направлении была Швеция. Восьмого ноября 1493 г. Москва заключила союзнический договор с датским королем Гансом (Иоганном), соперником правителя Швеции Стена Струве. Открытый конфликт вспыхнул в 1495 году. В августе русская армия начала осаду Выборга. Эта осада оказалась безуспешной, Выборг устоял, а великокняжеские войска были вынуждены вернуться домой. Зимой и весной 1496 г. русские войска совершили ряд рейдов на территорию шведской Финляндии. В августе 1496 г. ответный удар нанесли уже шведы: войско на 70 судах, спустившись по Нарове, высадилось под Ивангородом. Наместник великого князя, князь Юрий Бабич, бежал, и 26 августа шведы взяли крепость приступом и сожгли. Однако через некоторое время шведские войска покинули Ивангород, и он был в короткий срок восстановлен и даже расширен. В марте 1497 г. в Новгороде было заключено перемирие на 6 лет, окончившее русско-шведскую войну.
Укрепление международного положения Московского государства привело к тому, что князья приграничных литовских княжеств начали массово переходить на службу к московскому князю. Попытка Литвы воспрепятствовать этому окончилась неудачей, и в результате русско-литовской войны 1487-1490 гг. большинство этих княжеств оказались в составе Московского государства.
Вскоре на сторону Москвы перешли города Серпейск и Мценск. В апреле 1500 г. на службу Ивану III перешли князья Семен Стародубский и Василий Новгород-Северский, и в Литву было отправлено посольство с объявлением войны. По всей границе развернулись боевые действия. В результате первого удара русских войск был взят Брянск, сдались города Радогощ, Гомель, пал Дорогобуж, на службу к Ивану III перешли князья Трубецкие и Мосальские. Главные усилия московских войск были сосредоточены на смоленском направлении, куда литовским великим князем Александром было отправлено войско под командованием гетмана Константина Острожского.
Получив известие, что московские войска стоят на речке Ведроши, гетман направился туда же. 14 июля 1500 г. в ходе битвы при Ведроши литовские войска потерпели сокрушительное поражение; погибло более 8000 литовских воинов; гетман Острожский попал в плен. 6 августа 1500 г. под ударами русских войск пал Путивль, 9 августа войска Ивана III взяли Торопец. Поражение у Ведроши нанесло Великому княжеству Литовскому чувствительный удар. Ситуация усугублялась набегами союзного Москве крымского хана Менгли-Гирея.