Римляне тоже помаленьку преодолели собственные междоусобицы. И вернулись к политике экспансии на восток. Сперва ее объектом стали союзные Митридату фракийские государства. В 77 г. до н. э. по ним был нанесен двойной удар, из Далмации и Македонии. Однако дело оказалось не таким простым, как казалось. Обе римские армии завязли в затяжной войне, которая велась с крайним ожесточением. То римляне одерживали победу и, обозленные потерями, истребляли пленных, то фракийцы наносили контрудары, захватывая подвластные Риму города — и тоже уничтожали жителей.
Митридат не мог не понимать, что после Фракии и до него дойдет очередь. Он укреплял связи с Арменией. Заключил союз с римскими эмигрантами Сертория, бежавшими от Суллы в Испанию и образовавшими там сильное государство из иберийских народов. И Серторий прислал в Понт инструкторов-полководцев Марка Мария и Луция Фания. Кроме того, царь обручил своих дочерей Митриатиду и Ниссу с двумя царями династии Птолемеев, египетским и кипрским. Сформировал полки из наемников-бастарнов. А за неимением флота привлек к сотрудничеству могущественные сообщества киликийских пиратов — у них насчитывалось более тысячи кораблей.
И третья война с Римом началась в 74 г. до н. э. снова по инициативе Митридата — он спешил, пока противник не освободил войска из Фракии. На первом этапе Евпатору сопутствовал успех, он одерживал победы. Но во Фракию были назначены более энергичные полководцы. Гай Скрибоний Курион покорил дарданов, обитавших на территории нынешней Сербии, и вышел к Дунаю. А Марк Лукулл разгромил царство бессов и взял штурмом их столицу Ускудаму (Адрианополь). Другое фракийское государство, одрисов, предпочло после этого покориться само. Подчинились Риму и греческие причерноморские города Истрия, Томы, Каллатис, Одесс, Месембрия.
Лукулл со своими легионами переправился из Фракии в Малую Азию против Митридата и в 71 г. до н. э. нанес ему сокрушительное поражение. Царь бежал на Кавказ. А свой обширный гарем, находившийся в г. Фарнакее и оказавшийся под угрозой захвата, приказал уничтожить. Многочисленным супругам и наложницам он в знак милости предоставил самим выбрать вид смерти — быть зарезанными, удушенными или отравленными. Единственной подругой, сопровождавшей царя, осталась Гипсикратия — вероятно, сарматка. Она в совершенстве владела всеми видами оружия и неотступно находилась при Митридате, одновременно выполняя обязанности наложницы и тело-хранительницы.
Остатки понтийской армии, соединившись с бронированной армянской конницей, сумели сдержать дальнейшее продвижение римлян. Но Лукулл пустил в ход дипломатию. И заключили союз с владыкой Парфии Фраатом, у которого при дворе очень кстати оказался наследник армянского престола Тигран-младший, поссорившийся с отцом и претендовавший на царство. И силы Армении оказались нейтрализованы, на нее с востока обрушились парфяне.
В это же время другой римский полководец, Помпей Великий, покончил с Серторием и повел борьбу с еще одними союзниками Митридата — киликийскими пиратами. Кампанию он разыграл хитро, разослав сперва несколько эскадр своих подчиненных. Пираты совсем обнаглели, плавали в роскоши, с семьями, устраивали на берегах множество баз. Их застали врасплох и сразу ошеломили крутым террором. Всех захваченных без разбора, с женами и детьми, римляне сажали на кол. Так было истреблено 20 тыс. человек. Ну а потом явился сам Помпей с главными силами. И тех, кто обратился к нему с мольбой о пощаде, миловал. В результате все оставшиеся пираты тут же начали сдаваться ему.
В 65 г. Помпей сменил Лукулла на посту главнокомандующего. Свой огромный флот он ввел в Черное море и развернул новое наступление на Митридата. Нанес несколько поражений, а в битве у реки Лик разгромил окончательно. Царь сумел бежать всего с тремя приближенными. Но когда они достигли пограничного Евфрата, Тигран II отказался принять их на своей территории. Его уже разбили парфяне, и он стремился заключить мир с римлянами.
При этом «величие» Помпея оказалось весьма своеобразным. Делиться плодами победы с парфянами он не пожелал и союз с ними объявил частной инициативой Лукулла. Признал законным армянским царем ослабленного и покорившегося Тиграна II. А Тиграна-младшего, который со своим отрядом дружески встретил римлян на Араксе, заковал в цепи и объявил пленным. Предложение парфянского царя Фраата о разделе Армении по Евфрату Помпей отверг. И пошел «преследовать Митридата» — то бишь завоевывать Закавказье.