Интерес к российской истории во второй половине XVIII века был буквально взрывоподобным. Кроме «Истории Российской» В. Н. Татищева, опубликованной по указу Екатерины II в 1768 году (первые тома), в 1767 году выходит «Российская история» Ф. А. Эмина и «История Российская» князя М. М. Щербатова (1770—1774 годы), «История Российского государства» И. Стриттера (1783 год) и «Российская история» француза П. Левека. Со всеми этими историческими трудами, равно как и отдельными их авторами, В. К. Тредиаковский был знаком не понаслышке уже хотя бы потому, что в них был описан, с той или иной степенью достоверности, поход в 1185 году Новгород-Северского князя в Половецкую степь. Тредиаковский по крупицам собирал сведения по древнерусской историографии, в совершенстве освоил церковно-славянский и древнеславянский языки, отдельные жемчужины которых щедро рассыпал в своих как литературных, так и научных сочинениях. Говоря современным сленгом, «банк данных» для написания «Слова о полку Игореве» к середине 60-х годов был сформирован, но впереди еще была «Тилемахида».
Василий Кириллович знал следующие языки: древнерусский, церковно-славянский, латинский, древнегреческий, болгарский, сербский, французский, итальянский, немецкий, голландский. При всем при этом Тредиаковский сильно нуждался и страдал от долгов. В ряде жалобных прошений и писем, в которых чувствуется истинная нужда и горе, он говорит о своем жалком положении, при котором, например, после пожара в 1738 году ему не на что было купить дров и свеч. Академия туго исполняла просьбы Тредиаковского о вспомоществованиях и ссудах.
В 1742 году поэт женится, что усугубляет его незавидное материальное положение. Он засыпает императрицу жалобами и просьбами. Наконец в 1745 году Тредиаковский обращается с доношением в Сенат, излагает по пунктам свои права на звание академика и становится профессором Академии «как латинския, так и российския элоквенции». Жалование его повысилось до 660 р. Тредиаковский переключается на научную деятельность. Будучи уже профессором, он в то же время читал лекции в Академическом Университете, и отправлял должность унтер-библиотекаря. Он пишет и издает «Разговор между чужестранным человеком и российским об Ортографии», «Слово о богатом, различном, искусном и несходственном витийстве», исторический труд «О древнем, среднем и новом стихотворении российском», «Истинную политику», изданную им на собственные средства. В 1747 году Тредиаковский пишет целый трактат по истории календаря – «Пасхалию» – и посвящает его новгородскому архиепископу Феодосию (Яновскому), с коим был дружен. В 1752 году Тредиаковский пишет большую поэму «Феоптия», тема которой – доказательство бытия Бога в новых русских стихах. В списке не дошедших до нас произведений Тредиаковского упоминаются также «Имны в защищение духовных лиц».
Из переводов выделяются «Стихотворческая наука Буало» (L’art poetique) и «Эпистолы о стихотворстве» Горация – классические работы по поэтике. В 1754 году он предпринимает полный перевод библейской Псалтири. Финансирует это предприятие даже не Академия, а Священный Синод, определив при этом всю выручку от продажи издания передать автору «за таковой его немалой труд и рачение».
Между тем положение Тредиаковского в академии все более осложнялось. Причиной тому было засилье иностранцев и проигранное на поэтическом поприще состязание с Ломоносовым и Сумароковым. С 1746 года он приступил к чтению лекций по истории и теории ораторского искусства и поэтике. В 1755 году Тредиаковский издал трактат «О древнем, среднем и новом стихотворении российском», посвященном истории стихотворства в России, и двухтомное собрание своих сочинений. Однако успехи в науке не изменили отношения к нему в академии, и с 1757 года он перестал ее посещать. Объясняя свой шаг, он с глубокой горечью писал: «Ненавидимый в лице, презираемый в словах, уничтожаемый в делах, осуждаемый в искусстве, прободаемый сатирическими рогами, всеконечно уже изнемог я в силах…». Спустя два года его уволили из академии. Тредиаковский не бросил литературных занятий, но оказался в тяжелейшей нужде, добывая пропитание уроками. В это время он близко знакомится с И. Быковским.