Трагедия творческой личности, трезво оценивавшей события в России, невозможность широкого и активного участия в литературной жизни, запрет на печатание его работ и постановку его пьес усилили недомогания Булгакова. Но рядом с ним была любимая и любящая женщина – Елена Сергеевна, вторая жена. С первой женой, Татьяной Николаевной Лаппа, он обвенчался в 1913 г. в 22 года; при расставании с ней он сказал: «Меня за тебя Бог накажет» (что и произошло, ведь он нарушил святость церковного брака). В 38 лет он полюбил благополучную жену крупного советского военачальника-красавца, мать двоих сыновей – Елену Сергеевну, ответившую ему взаимностью. Она выдержала скандал с мужем, полугодовой «домашний арест» и ушла к Булгакову (1929), зная о его репутации, непредсказуемости событий совместной жизни с ним. Она оказалась верной женой, сильным человеком, надежным другом, свято верила в его гениальность. Здоровье Булгакова быстро ухудшалось, уже ослепнув, почти потеряв речь, он диктовал жене поправки к своему главному прозаическому произведению, которое он создавал 12 лет – «Мастер и Маргарита» (1928–1940). Булгаков умер в возрасте 49 лет от наследственной болезни почек. Когда он тяжело болел, испытывая невыносимые боли, ослеп, почти потерял речь, она не отдала его в больницу. Перед их соединением она дала ему клятву, что он умрет у нее на руках (т. е. что в больницу она его, что бы ни произошло, не отдаст) и что она опубликует со временем его произведения. Елена Сергеевна, несмотря на редчайшие трудности, все обещания выполнила.
Со временем произведения М.А. Булгакова получили широкую известность и всеобщее признание. Кроме уже названных произведений Булгакова, особенно широко известна философско-сатирическая повесть «Собачье сердце» (острый памфлет на современную ему Россию, вышла в печать только в 1987 г., через 47 лет после кончины автора) и пьеса-гротеск «Иван Васильевич» (1935 г.; по ней создан фильм «Иван Васильевич меняет профессию»).