В 1950 г. Никулин женился на Татьяне Николаевне Покровской (племянница репрессированного и посмертно реабилитированного наркома Льва Михайловича Карахана), студентке Тимирязевской академии с факультета декоративного садоводства, через 6 лет у них родился сын (1956). В 1957 г. Никулин впервые снялся в кино в фильме «Девушка с гитарой», он стал получать предложения сниматься в кинофильмах. В 1960 г. он познакомился с режиссером Л. Гайдаем, который открыл огромный комедийный талант у Никулина. Успех Никулина как киноактера начал быстро расти. Он снялся в фильмах: «Пес Барбос и необычный кросс», «Самогонщики», «Ко мне, Мухтар», «Когда деревья были большими», «Операция “Ы” и другие приключения Шурика», «Кавказская пленница», «Бриллиантовая рука», «Двенадцать стульев», «Старики-разбойники», «Чучело», «Андрей Рублев» и др. За работу в кино Никулина наградили Государственной премией РСФСР (1970), присвоили звание Народного артиста СССР (1973).
Только в 50 лет Ю.В. Никулин переехал с семьей в отдельную квартиру. Никулин сам пел и любил хорошую музыку. С детских лет он знал (выучил по инициативе отца) многие русские народные песни; любил произведения Моцарта, Бетховена, Баха, просил жену их исполнять. В их доме всегда было много гостей, звучал смех, музыка, песни. Никулин и его жена с сыном очень любили животных, особенно лошадей, собак и кошек. В их семье в разное время жили две таксы, спаниель, фокстерьер, ризеншнауцеры. А в детстве у него, благодаря его отцу, большому любителю животных, жили белочки, ежики, черепахи и, конечно, кошки с собаками. Любовь к любой живности Никулин сохранял всю свою жизнь. Никулин с 12 лет начал собирать анекдоты и знал их великое множество. С 1994 г. вышло несколько сборников анекдотов, собранных им. На телевидении он вел веселую передачу – клуб «Белый попугай». В 1982–1984 гг. (в возрасте 61–63 года) Ю.В. Никулин был главным режиссером Московского цирка на Цветном бульваре, с 1984 г. он стал его директором. В большой мере благодаря Никулину удалось организовать перестройку здания и в начале 1990-х гг. открыть после капитальной реконструкции цирк на Цветном бульваре. Со временем его сын, журналист по профессии, стал работать в дирекции этого цирка; получилось, что сын принял его директорскую эстафету, стал директором цирка им. Ю.В. Никулина.