Столь длительное плавание в антисанитарных условиях нередко приводило к большим человеческим жертвам среди команды и пассажиров из-за цинги и различных инфекционных заболеваний. В 1697 году итальянский аптекарь Франческо Гемелли, совершавший путешествие на манильском галеоне, записал: «Голод, жажда, тошнота, невозможность ни на минуту остаться одному и другие страдания, не говоря уже о том, что швыряет из стороны в сторону от страшных волн. Корабль кишит мелкими грызунами, питающимися печеньем и галетами и размножающимися так быстро, что очень скоро они не только бегают по каютам, кроватям и даже тарелкам, из которых едят люди, но даже и по самим людям Мухи падают в тарелки с супом, где также плавают и черви всех видов. Каждый кусок пищи кишит личинками. В рыбные дни обычно кормят тухлой рыбой, сваренной в солёной воде; днём едят суп из бобов, в котором так мною личинок, что они плавают на поверхности».
В 1657 году один корабль приплыл в Акапулько, проведя более двенадцати месяцев в море: на борту все были мертвы. Положение осложнялось ещё и тем, что после прибытия в Новую Испанию ситуация менялась мало, учитывая условия жизни в испанских колониальных городах того времени и отсутствие гостиниц для путешественников.
После достижения Акапулько груз перегружался на мулов, после чего под охраной двигался в сторону Веракруза, главного порта на Атлантической стороне Мексики, где, в свою очередь, грузился на борт галеонов флота Новой Испании и следовал в метрополию. Такой длительный маршрут мог занять несколько лет. Однако ввиду постоянства торгового пути, перебои с поставкой необходимых товаров случались относительно редко.
Ещё до того, как манильский галеон успевал разгрузиться в порту, его готовили к обратному пути. На борт поднимались пассажиры, солдаты и преступники, ссылаемые на Филиппины. Швы в бортах заделывались паклей и заливались смолой, трюмы заполняли провизией, водой и едой. При благоприятном стечении обстоятельств обратный путь занимал чуть меньше времени — около четырёх месяцев. Январь и февраль были самым благоприятным временем для отплытия, но нередко отплытие откладывалось до марта—апреля. Из 148 зарегистрированных рейсов из Акапулько с 1566 по 1748 год 2 галеона вышли в море в декабре, 5 — в январе, 11 — в феврале, 87 — в марте, 42 — в апреле, и 1 галеон покинул Акапулько в мае.
Изначально торговля с Филиппинами носила свободный характер. Однако постепенно это стало угрожать поступлению серебра в Испанию, поскольку всё большие объёмы этого драгоценного металла уходили в Азию. В связи с этим, с середины 1570-х годов была введена монополия на торговлю с Филиппинами, наподобие той, что существовала в американских колониях. Торговля ограничивалась портами Акапулько и Манила. Сумма экспорта на Филиппины лимитировалась в 250 тысяч песо в год, импорта — 500 тысяч. Ежегодное число судов, посылаемых через океан с коммерческими целями ограничивалось двумя галеонами. Но случалось, что в течение года океан пересекали три или четыре галеона, а иногда из-за нападения пиратов или кораблекрушения сообщение прерывалось более чем на год, что негативно сказывалось на состоянии экономики.
Лимиты, введенные испанской короной, соблюдались достаточно редко. Обычно стоимость отправляемых из Америки грузов (преимущественно серебра) варьировалась от 200 тысяч до миллиона песо, а стоимость прибывавших обратно товаров была в 2—3 раза больше. Контрабанда увеличивала эту сумму более чем на 10 миллионов песо. На пике торговли, в 1597 году, из Акапулько в Манилу было отправлено серебра на двадцать миллионов песо — цифра, превосходившая товарооборот испанской торговли через Атлантику.
Существовавшие ограничения дали негативный результат, поскольку значительный сектор торговли в Маниле перешёл в руки китайских и португальских купцов. Первые контакты с китайцами на Филиппинах завязались поле того, как испанцы спасли китайских моряков, потерпевших крушение у берегов Филиппин в 1571 году. Через год первые китайские джонки прибыли в Манилу с грузом фарфора и шёлка.
Немаловажное значение Манила приобрела и для португальских купцов, которые доставляли товары с Молуккских островов и из Японии. После потери португальцами Малакки именно манильские галеоны стали альтернативным путем снабжения восточными товарами Европы.