В 1860 году на президентских выборах победил кандидат от Республиканской партии Авраам Линкольн (1809–1865). Он пользовался репутацией твердого, хотя и умеренного противника рабства. Он считал рабство несправедливым, но не настаивал на его немедленной отмене и даже полагал аболиционизм политическим движением, опасным для будущего США. Тем не менее в знак протеста против его избрания противники Линкольна из Демократической партии, в основном плантаторы с Юга, приняли решение о выходе своих штатов из состава федерации. Тон задала Южная Каролина, объявившая о своем отделении уже 20 декабря 1860 года, а в течение последующих полутора месяцев ее примеру последовали Алабама, Джорджия, Луизиана, Миссисипи, Техас и Флорида. 4 февраля 1861 года на конференции в Монтгомери (штат Алабама) сепаратисты приняли решение о создании самостоятельного рабовладельческого государства — Конфедерации штатов Америки, президентом которого стал Джефферсон Дэвис (1808–1889). В апреле — июне того же года к конфедератам примкнули также Арканзас, Теннесси, Северная Каролина и Виргиния.
Силы Севера значительно превышали силы южной Конфедерации. Именно на Севере были сосредоточены промышленные предприятия и большая часть американских железных дорог. Кроме того, в северных штатах проживало 22 миллиона человек, а население Конфедерации насчитывало только 9 миллионов, включая 4 миллиона рабов. Однако при предыдущем президенте Джеймсе Бьюкенене (1791–1868), ставленнике демократов, находившемся у власти в 1857–1861 годах, в южные штаты были переброшены весьма значительные денежные средства, а также оружие и боеприпасы. Конфедераты надеялись также получить военную помощь от Англии, заинтересованной в поставках хлопка с плантаций американского Юга. В результате южане смогли создать собственную армию и начать военные действия против правительственных войск. 12 апреля 1861 года они осадили форт Самтер (Южная Каролина) и два дня спустя вынудили гарнизон капитулировать. Линкольн как президент, обязанный охранять положения Конституции США, стремился сохранить единство государства и по одной этой причине должен был принимать меры против сепаратистов–конфедератов. События в форте Самтер развеяли надежды на мирное разрешение конфликта, однако правительство США верило, что союз штатов можно будет восстановить, и на американском флаге военных лет по–прежнему оставалось 35 звезд (к началу войны в состав США входило 35 штатов), включая звезды 11 штатов–отщепенцев.
В 1861 году военные действия протекали на границе между федерацией и Конфедерацией. 21 июля в первом крупном сражении у города Манассаса (штат Виргиния), где с обеих сторон участвовало более чем по 30 тысяч человек, армия Севера понесла большие потери и была вынуждена отступить. Учитывая близость Вашингтона к Манассасу, вокруг столицы США начали возводить оборонительные укрепления. Пока Юг праздновал победу, надеясь и впредь изматывать противника в оборонительных боях, Север готовился к серьезному реваншу. К началу 1862 года он уже сумел поставить под ружье до 600 тысяч солдат, но южане сохраняли преимущество вплоть до лета 1863 года. Во многом неудачи северян объяснялись бездарным командованием генерала Дж. Мак–Келлана, не слишком стремившегося одержать победу над южанами, которым он сочувствовал. Лишь после тяжелого поражения армии Севера на Йоркском полуострове (2 июля 1862 года) Мак–Келлан был смещен и заменен генералом Гэллеком. Однако и после этого южане генерала Роберта Ли (1807–1870) продолжали выигрывать сражение за сражением.
В первый день 1863 года правительство США предприняло сильный шаг, введя в силу закон об освобождении без наделения землей рабов, принадлежавших мятежным конфедератам. В результате армия Севера пополнилась примерно 190 тысячами бывших рабов с оккупированных правительственными войсками территорий Конфедерации, а в тылу южан начали вспыхивать негритянские восстания. Летом в войне произошел крутой перелом. 1–3 июля в крупнейшем за все время Гражданской войны сражении при Геттисберге (штат Пенсильвания) южане потерпели поражение, от которого им так и не удалось оправиться. Одновременно войска Севера добились успехов и в районе реки Миссисипи, овладев городами Виксберг и Порт–Гудзон. Территория Юга оказалась расколотой на две изолированные части. Драматическое положение конфедератов усугублялось тем, что возросший пятнадцатикратно за три года войны флот северян (к началу 1864 года в его состав входил 671 корабль) полностью блокировал побережье, исключив доставку на Юг боеприпасов и продовольствия из Европы в обмен на хлопок.
Только в 1863 году южане начали производить собственное военное снаряжение. На полях, где прежде выращивали хлопок, стали возделывать продовольственные культуры для нужд армии, но ввиду слабого развития транспорта выращенный урожай не представлялось возможным доставить по назначению. Воюющая армия терпела жестокие лишения. Солдат–южанин получал в месяц 11 долларов, в то время как сапоги стоили 200.