Колумбу были предоставлены три корабля–скорлупки. Водоизмещение самой крупной каравеллы, «Санта–Марии», равнялось ста тоннам, «Пинта» была в два раза меньше, а «Нинья», оправдывая свое имя (в переводе с испанского оно означает «малютка»), имела водоизмещение всего около 40 тонн. Для участия в экспедиции были выделены 88 человек, в большинстве своем выпущенные из тюрьмы преступники, которым обещали прощение в случае удачного исхода экспедиции. Один этот факт свидетельствует о том, что мало кто рассчитывал на возвращение экспедиции в Испанию.
Экспедиция на запад начала свой путь 3 августа 1492 года. Довольно скоро стало ясно, что Колумб сильно ошибался в оценке ширины Атлантического океана, и лишь 12 октября 1492 года перед усталыми глазами мореплавателей возник прекрасный остров, покрытый бурной тропической растительностью. Когда европейцы спустились на берег, они впервые встретились с местными индейцами, названными так потому, что члены экспедиции были свято уверены, будто находятся в Индии. Индейцы называли свой остров Гуанахани. Набожный Колумб нарек его именем Спасителя — Сан–Сальвадор. Колумба несколько смущало, что жители «востока» оказались совершенными дикарями, поскольку это противоречило всему, что ему было о них известно, но золотые украшения на их телах словно подтверждали легенды о сказочных богатствах Азии. Оставалось продолжить путь и попытаться достигнуть материка. Во время этого плавания экспедиция Колумба обследовала открытые ею Кубу, Гаити (остров был Назван Эспаньолой, т. е. «маленькой Испанией») и множество других островов, по понятным причинам получивших название Вест–Индии. На Гаити было заложено и Первое европейское поселение в Новом Свете.
Произошло это в результате рокового стечения обстоятельств. В ноябре измученный экипаж «Пинты» отправился в Испанию, а в канун Рождества 1492 года «Санта–Мария» налетела на подводную скалу. Это был дурной знак, и большинство моряков захотело поскорее вернуться на родину. Только сделать это едва ли было возможно, поскольку в распоряжении Колумба осталась только маленькая «Нинья». Пришлось Колумбу оставить сорок человек зимовать на Эспаньоле. Судьба этих людей неизвестна — они пропали бесследно, скорее всего, были истреблены местными жителями.
15 марта 1493 года «Нинья» бросила якорь у родных берегов. Возвращение Колумба было триумфальным, а экзотические подарки, доставленные им Изабелле и Фердинанду, разожгли алчность испанцев не хуже нескольких слитков золота и мешочков с золотым песком, прибывших из «Индии». Монархи решили поставить Колумба во главе второй экспедиции на запад, и в 1493 году целая флотилия из семнадцати кораблей с полутора тысячами человек на борту стартовала к далекой Эспаньоле. Не найдя оставленных на зимовку товарищей, Колумб принял решение заложить новое колониальное поселение, которое в честь королевы было названо Изабеллой. Вторая партия поселенцев оказалась значительно более удачливой. Они с успехом начали выращивать в Вест–Индии сахарный тростник и виноград, разбили плантации апельсиновых и оливковых деревьев, занялись разведением животных — они привезли с собой лошадей, коз, овец и свиней. Когда индейцы–ацтеки впервые увидели лошадей, они приняли их за божественные создания. Однако в последующие столетия кони самым прочным образом вошли в быт индейцев, особенно живших на Центральных равнинах Северной Америки. Некоторые потомки европейских скакунов в Америке одичали, став прародителями табунов диких лошадей–мустангов, которых затем отлавливали с помощью лассо и приручали индейцы.
Через двадцать лет после начала колонизации на Эспаньоле уже было семнадцать европейских поселений.
Между тем Колумб продолжал настойчиво искать материковую Азию. Во время своей третьей экспедиции, предпринятой в 1498 году, он коснулся северо–восточного побережья Южной Америки, а в 1504 году, во время последнего своего великого плавания, прошел немного вдоль юго–восточного побережья Северной Америки. Колумбу не суждено было понять, что он открыл новую часть света. Он разочаровал своих венценосных покровителей, так и не обнаружив западного прохода в Индию, что было особенно досадным для Испании на фоне успеха португальца Васко да Гамы (1469–1524), который в 1497–1499 годах совершил плавание из Лиссабона в Индию и обратно в обход Африки.