В 1926—1929 годах – секретарь Сибирского крайкома ВКП(б). Пытался проводить в Сибири НЭП в «бухаринском» виде. Характерными чертами было повышенное внимание к росту простейших форм кооперации, особенно в животноводстве и маслоделии, акцентирование не только на бедноте, но и уделение внимания среднему, и зажиточному трудовому крестьянству. Публично провозгласил лозунг «Накопляйте в добрый час», осуществлял попытки на этой почве противостоять ревизии НЭПа со стороны троцкистско-зиновьевской оппозиции. Отказался от своих предложений, получив серьёзную критику со стороны Сталина и Молотова.
Член ЦК ВКП(б) в 1927—1930 годах, кандидат – с 1924 года. Кандидат в члены Политбюро ЦК ВКП(б) в 1929—1930 годах. Член ВЦИК и ЦИК СССР. С мая 1929 года – председатель СНК РСФСР. В 1920-е годы активно боролся как против троцкистско-зиновьевской оппозиции, так и против «правого уклона».
Как экономист он усвоил и учитывал требования рыковской школы управления, которая сформировалась во второй половине 1920-х годов. Зарубежная пресса описывала Сырцова: «Деловой администратор и организатор с практическими наклонностями русского купца или крестьянина – для американских и европейских деятелей он олицетворял новое поколение русских вождей, уходящих от лозунгов революционной эпохи, проникнутых духом американизма. По мнению зарубежной прессы, направление Сырцова в сторону освобождения от идеологических догм в экономических вопросах, его забота о развитии техники и новых технологий, научной организации труда – свидетельствовало о появлении нового типа руководителя, идущего на смену сталинским вождям».
Антисталинская политика
С 1929 года начинает открыто критиковать Сталина. В 1929 году на заседании СНК РСФСР он подверг критике практику осуществления и темпы индустриализации, а в 1930 году поставил вопрос о перемещении Сталина с поста генсека. Называл Сталина «тупоголовым человеком, который ведёт страну к гибели».
В апреле 1930 года стал во главе группы инакомыслящих членов партии, которую Сталин позже назвал «Право-левацкий блок Сырцова-Ломинадзе».
4 ноября 1930 года состоялось объединённое заседание Политбюро и Президиума Центральной контрольной комиссии (ЦКК), на котором с докладом выступил Г. Орджоникидзе. Был обсужден вопрос «О фракционной работе тт. Сырцова, Ломинадзе, Шацкина и др.». По итогам С. Сырцов был снят с должности за «фракционную деятельность» и одновременно выведен из состава Политбюро и ЦК ВКП(б)и направлен на партийную работу на Урал.