Первое время успех ему сопутствовал, бдительность лиги была усыплена продолжавшимся папским посредничеством, и она не успела отмобилизовать свои военные силы. Окрыленный первой удачей, Фридрих II потребовал у ломбардских городов роспуска их союза и принесения ему вассальной присяги. Когда это требование было отвергнуто, война возобновилась, и император нанес союзным войскам решающее, как он полагал, поражение в битве при Кортеново (ноябрь 1237 г.). Миланцы, понесшие самые большие потери, готовы были согласиться на условия мира, но остальные города не желали сдаваться. Лига отвергла требование о безусловном подчинении, и в 1238 г. война возобновилась с новой силой. На этот раз военное счастье было на стороне городов. Попытка Фридриха II взять Брешию окончилась провалом, после трехмесячной осады немецкое войско вынуждено было отступить. Это оказалось переломным моментом в ходе войны. Папа Григорий IX решил, что и для него настало время действовать. Напрасно Фридрих II пытался умилостивить папу изданием еще одного жестокого эдикта о преследовании еретиков. Григорий IX написал ему грозное послание, в котором обвинял в угнетении церкви в Сицилийском королевстве, нарушении привилегий духовенства в области налоговых изъятий и конфискации имущества тамплиеров и госпитальеров. Папа порицал императора за то, что он вместо организации крестового похода ведет войну против ни в чем не повинных ломбардских городов. Вместе с тем папская дипломатия трудилась над укреплением Ломбардской лиги и вовлечением в нее новых членов, в частности она стремилась примирить Венецию и Геную и привлечь их к совместной борьбе с императором. Окончательный разрыв наступил тогда, когда Фридрих II женил своего побочного сына Энцио на наследнице Сардинии и назначил его сардинским королем. Сардиния находилась до того времени под сюзеренитетом курии, и сам Фридрих II это ранее признавал. Папа вновь отлучил Фридриха II от церкви и призвал к полному разрыву с ним и к сопротивлению его власти. Вся Северная Италия сразу отпала от императора. Венеция и Генуя готовились к морской войне. Попытки Фридриха II внести разлад в союз и нанести удар отдельным городам окончились провалом. Однако император оставался господином положения в южных областях страны – Анконе и Сполето – и угрожал вторжением в Папскую область. Григорий IX назначил церковный собор, чтобы от его имени провозгласить отлучение. Но верные Фридриху II пизанцы захватили у устья Тибра направлявшихся на собор прелатов (более 100 человек), и собор был сорван. Войска императора подступили к Риму, опустошая его окрестности; агенты Фридриха II готовили почву для вступления в город. Но положение внезапно изменилось – умер Григорий IX. Новый папа Целестин IV пробыл на престоле только два месяца. После него в течение полутора лет папский престол оставался вакантным, и добиться снятия папского отлучения и нормализации отношений с курией было невозможно. В это время началась междоусобная борьба в Германии, угрожавшая Штауфенам потерей королевского престола, и поэтому Фридрих II вынужден был искать примирения в Италии.
Это было тревожное для Европы время. Монголо-татарские полчища проникали и в восточно– и центрально-европейские страны. Казалось бы, что такие две силы западного мира, как империя и папство, должны были возглавить сопротивление. Но этого не произошло. Венгерский король Белла IV, носивший корону «св. Стефана», когда-то полученную от курии, напрасно взывал к папе и императору; Венгрия была опустошена завоевателями, никакой помощи ей не оказали. Император лишь обращался с призывами к христианским силам Запада. И не принимал никаких мер. Правда, чешский король Вацлав пытался организовать военную помощь сражавшимся с врагом польско-силезским рыцарям, но его войска опоздали к решающей битве (при Лигнице в апреле 1241 г.). Только освободительная борьба русского народа не позволила монголо-татарам в дальнейшем предпринять новые завоевательные походы на Запад.