Императрица постоянно лично инспектировала лазареты и склады по всей Европейской части страны. Она как будто забыла о своих болезнях, проблемах с сердцем и болезни ног, неделю и больше проводя в дороге. Для всех ее многочисленных дел нужны были колоссальные деньги, собственных средств Царской семьи не хватало. Александра Федоровна руководила советами и комитетами, созданными для сбора пожертвований и для организации дел милосердия. Подобная работа отнимала много сил и времени. Ее любимый супруг император с начала войны редко бывал свободен, и даже когда приезжал домой, то его время всецело принадлежало военным заботам. Он круглосуточно получал телеграммы, телефонограммы, депеши, держа в своих руках все нити связи фронта и тыла. Теперь император постоянно находился в разъездах. Государыня очень скучала по мужу, в это время ее письма к нему полны нежности и тоски, волнения о любимом человеке.
Вместе со старшими дочерями сразу после начала войны императрица поступила на курсы сестер милосердия, после успешного их окончания в октябре 1914 года начала работать в лазарете в Царском Селе обычной сестрой. Сначала медицинский персонал госпиталя с осторожностью относился к желанию Государыни работать сестрой милосердия, но со временем сестры и врачи убедились, что она ни в чем не дает себе поблажек. Александра Федоровна наравне со всеми занималась перевязками, ассистировала при операциях и даже ампутациях, ухаживала за ранеными, а когда приходили санитарные поезда с фронта, участвовала в санобработке прибывших. Главный врач Царскосельского дворцового госпиталя, блестящий хирург княжна В.И. Гедройц писала, что сначала скептически отнеслась к желанию императрицы и двух ее старших дочерей работать в лазарете, но потом, часто находясь рядом с ними, вынуждена была признать, что они оказались сестрами милосердия «в лучшем значении этого слова».
Мало кто догадывался, что Александра Федоровна в это время переживала и глубокую личную трагедию. Она необыкновенно была привязана к своим сестрам и брату. С любимым братом великим герцогом Гессенским и Прирейнским Эрнстом Людвигом она состояла в постоянной переписке, чрезвычайно доверительной. Они всегда оставались близкими друзьями, доверяя друг другу личные тайны. И вот теперь ее брат, как и вся Германия, послал войска своего герцогства против России. А муж ее старшей любимой сестры Ирены, принц Генрих Прусский, теперь командовал германскими военно-морскими силами на Балтике. С болью Государыня прервала все отношения с родными. Но не могла поступить иначе, говорила: «Я – русская. Я – православная». Императрица в это время говорила своей фрейлине баронессе С.К. Буксгевден: «Двадцать лет я провела в России, половину моей жизни, ее лучшую, счастливую половину. Это страна моего мужа и сына. Именно в России я стала счастливой женой и матерью. И сердце мое навсегда отдано этой стране». Не раз Александра Федоровна, чтобы объяснить, как она относится к России, писала, что «чувствует себя матерью этой страны». И подтверждала это делом: не жалея себя, она во время войны изо всех сил старалась служить России, не только как императрица, но и как сестра милосердия. И не казалось ей это чем-то особенным, она считала такое поведение «материнским долгом».
На фронтах с самого начала войны шли тяжелые бои, войска несли большие потери. В 1914 году русские войска «держали удар», а на австрийском фронте им удавалось одерживать серьезные победы и захватить часть австрийской Галиции. Однако в 1915 году германские войска перешли в масштабное наступление, под угрозой оказались Польша, Белоруссия, Прибалтика, шли тяжелые бои в Карпатах. Жестокое противостояние привело к тому, что потери русской армии в результате жестоких боев составили почти 1 миллион человек, противник потерял 800 тысяч человек. Австро-венгерские войска перешли в наступление в направлении Львова. Столкнувшиеся со «снарядным голодом» русские войска отступали в общей сложности полтора месяца, оставив большую часть Царства Польского и отойдя за Брест-Литовск. Однако планам германского командования о дальнейшем наступлении и взятии Минска не суждено было сбыться: осенью они были остановлены русской армией.
В конце лета 1915 года в тяжелейшей для России ситуации на фронтах император принял решение возложить на себя обязанности Верховного главнокомандующего и лично возглавить воюющую армию. Большинство министров выступили категорически против этого, считая, что возглавить армию во время ее отступления и неудач, в тот момент, когда в обществе назревало недовольство, активизировались революционеры, становилось чрезвычайно опасным. Любые новые провалы на фронте могли вызвать критику действий царя и настроить народ против монархии как таковой. Но император был неумолим, преданность стране и личная порядочность давали ему уверенность в том, что его святая обязанность в тяжелый для родины момент возглавить сопротивление врагам, не думая о собственной выгоде.