Тогда, — о, долготерпения Ти, Христе, — поскользнушася стены церковныя, — под ними же бяху погреба глубокия, — грянуша своды высотокаменныя, сокрушишася столпы церковныя и подломишася основания, посыпашася плинфы четверообразныя, и паде церковь громом великим, внутрьуду бывшая сотесняюще и в пепел сокрушающе. Иноков и елицех мирстих, в церкви бывших, все побиваше падающее церковное здание. И глаголют оставшии монастырстии служителие, яко до пятидесяти иноков оставших в церкви побито каменозданием, мирских же человек яко две тясящи. И всех сущих в церкви завали церковию; им же гроб общий всем бяше церковный подкоп. И толико гром бе, егда церковь она соборная сокрушися, яко от падения ее в десяти верстах в лесу крыющимся христианом чют было достослышно громопадение церковное, кои последи пришедше достоверно сказовали: «аки гром раздашеся по лесам и долинам, а земля колебашеся до недр своих». И тако тогда при граде сущая Улейменская Никольская обитель вся разорена бысть теми ж зловерными людми, литовскими нападении; ино ниже и простии христоименитии в ней мнозии укрывающиеся людие побиеннии быша, и наконец огнесожжением опалены быша, и святыня вся церковная потреблена и ограблена бысть».
Немного оправившийся и восстановленный чрез семь лет после этого разорения в царствование Михаила Феодоровича Николо — Улейминский монастырь скоро затем в 1619 году вторично был вместе с городом Угличем опустошен, а братия его с игуменом Ионою перебита литовскими и польскими людьми разбойничьей шайки пана Микулинского.
Только после заключения с Польшей окончательного мира в 1620 году мог начать снова беспрепятственно обновляться и населяться монастырь, и тогда — «о, чудесе твоего, угодниче Христов, святителю Николае! — твой образ (среди смут) невидимою рукою восхищен быв лете по воздуху дал полупоприща; и во времени паки на том же месте падшей соборной церкви явися, верными обретен бысть и в чудесном видении стоящ». Бедствия обители послужили поводом к новой славе ее и чудотворного образа, и с окончанием их опять наступили для нее дни благоденствия и процветания под явным покровом святителя. В 1624 году первый государь нового царского дома Романовых, Михаил Федорович, своей грамотой снова закрепил за обителью ее прежние вотчины. В то же время Ростовский митрополит Варлаам II, бывший прежде ее игуменом, всячески заботился о восстановлении ее прежнего благолепия. Старанием его каменный соборный храм Угодника, разрушенный так варварски врагами, снова был восстановлен из развалин; приведены были в благолепный вид также другие церкви; снова обитель наполнилась иноческим чином, «и тако, благодатию Христовою и молитвами Николы Чудотворца, сия святая обитель паки обновися».
К числу достопримечательнейших событий в последующей жизни обители нужно отнести, прежде всего, принесение в обитель в 1708 году части мощей святителя Николая. Монастырю эта святыня досталась в наследие такими путями. В 1699 году государь Петр Алексеевич, когда путешествовал в Амстердам, и отсюда в Бар-град и другие иноземные места, принес из-за моря в русскую землю и часть священных мощей святителя Николая и пожаловал ее московской боярыне Прасковье Алексеевне Нарышкиной, матери царевича Алексея Петровича. Она же эту часть мощей в особом ковчежце принесла 5 февраля 1708 года сначала в Угличский уезд, а потом вкладом — в обитель, по обещанию ее, в благодарность за исцеление в обители Чудотворцем прежде бывшей у нее падучей болезни. «И по том же тогда принесении в обитель священные части чудотворных мощей святителя Христова Николы, — повествует сказание, — паки быша велия чудотворения благодатная, целебная подаваема болящим действа, всем с верою приходящим и молящимся сущим людям пред чудотворным образом святителя Христова Николы и целующим часть святых мощей его».
В 1710 году, кроме того, были принесены в обитель части ризы Господней, пояса и гроба Пресвятой Богородицы, части мощей святого Иоанна Предтечи и иных преславных угодников Божиих, и ковчег с этими святынями положен в соборной церкви святителя.
Но особенно наглядно проявилось неусыпное попечение святителя об этой своей обители в следующем случае чудесного исцеления болящего пред его образом.
Это было в те же, только что указанные, годы 1708-1710. Один из известнейших и богатейших купцов города Ярославля, Федор