17 сентября 1925 года ее жизнь и планы на будущее резко изменились, когда в автобус, в котором она ехала, врезался сошедший с рельсов трамвай. Фриду пронзило железным прутом, она получила страшные травмы: перелом позвоночника в нескольких местах, сломанную ключицу, два сломанных ребра, разбитые тазовые кости, одиннадцать трещин на правой ноге и раздробленную левую ступню. Прут вонзился в нее сверху и вышел через пах — позже Кало говорила, что потеряла девственность в дорожной аварии. Месяц она провела в больнице, закованная в гипс, неподвижно лежа на вытяжке, затем долгие месяцы дома в постели. Поскольку скука мучила ее не меньше, чем боль, она искала, чем бы себя развлечь. И решила заняться живописью. У Кало не было никакой художественной подготовки, если не считать школьных уроков рисования; склонности к искусству она прежде тоже не проявляла. Но лежа в гипсе и металлических корсетах, она вдруг воспылала страстью к живописи, и силе этой страсти была под стать только сила ее таланта.
Любому художнику необходимо услышать чужое мнение, и Фрида решила обратиться к единственному художнику, с которым она была знакома, — к Диего Ривере. В 1928 году она разыскала его, когда он расписывал очередную стену, показала свои полотна и спросила, есть ли у нее талант. Безусловно, ответил Ривера.
Дальнейшее, наверное, было неизбежностью. Ривера не мог не поухаживать за хорошенькой девушкой, флирт быстро перерос в безумный роман. Ривера не замедлил сделать предложение, которое Кало приняла. Казалось бы, не большая радость отдавать двадцатидвухлетнюю дочь за сорокатрехлетнего распутника, но на самом деле родители Кало вздохнули с облегчением, когда нашелся человек, согласившийся заботиться об их Фриде. Медицинская помощь требовалась ей постоянно, до конца жизни, а Ривера обладал достаточными средствами, чтобы платить за лечение. Впрочем, Гильермо, как честный человек, счел своим долгом предупредить жениха. Отведя Риверу в сторонку, он конфиденциально сообщил: «В ней сидит дьявол». — «Знаю», — ответил Ривера. «Что ж, я тебя предупредил», — пожал плечами Гильермо.
Они поженились 11 августа 1929 года и несколько лет жили мирно и счастливо. Ривера работал над фресками в Куэрнаваке, и Капо заразилась от него интересом к культуре мексиканских индейцев. Ей нравилось одеваться, как одевались женщины из Тегуантепека; их любимый наряд выглядел так: вышитая белая блуза со сборками, длинная лиловая или красная бархатная юбка и ожерелье из золотых монет. В первые годы замужества она мало рисовала, но, кажется, и не переживала по этому поводу. Вскоре после свадьбы она забеременела, и, когда врачи сказали, что она не сможет родить нормальным путем из-за повреждений таза, Кало мучительно раздумывала, оставлять ли ребенка. На сроке в три месяца врачи объявили, что плод лежит неправильно и порекомендовали аборт. Несмотря на возражения Риверы, Кало еще четыре раза пыталась родить, но каждая попытка заканчивалась выкидышем или абортом по медицинским показаниям. Свои материнские чувства Кало изливала на племянников, племянниц и огромную коллекцию кукол.
У Кало имелся еще один серьезный повод для страданий: постоянные измены Риверы. Когда он спал с незнакомыми ей женщинами, она еще терпела, хотя и с трудом, но затем он вступил в связь с ее родной сестрой Кристиной, и Кало пришла в отчаяние. Однако с тех пор их отношения строились на новых условиях: каждый волен заниматься сексом с кем пожелает.
Некоторое время эта договоренность устраивала Кало, у нее было несколько романов как с мужчинами, так и с женщинами. Самые значительные последствия имела ее связь с русским революционером в изгнании Львом Троцким. Кало дала ему прозвище Старик и находила этого волевого, энергичного интеллектуала совершенно неотразимым. Ко всему прочему она отомстила мужу, сойдясь с человеком, которого Ривера чтил как героя.
Между тем произведения Кало становились все более зрелыми и очень личными. По сути, ее картины — это опыт художественного экзорцизма, оценить который, пожалуй, мог бы лишь Эдвард Мунк: она хотела очиститься от душевных смут и физических страданий, перенося их на холсты. Даже относительно прямолинейные работы — например, «Автопортрет с терновым ожерельем и колибри» — многослойны по смыслу. В этой работе ожерелье — терновое, как и венец Христа, — пронзает ей шею, а кулон приобретает форму колибри, птицы, символизирующей души ацтекских воинов, убитых в бою.
В мире искусства не замедлили обратить внимание на фантастические образы Кало. В 1938 году владелец нью-йоркской галереи предложил устроить персональную выставку Фриды, подтвердив, таким образом, ее самостоятельность и значительность как художника. Вторая персональная выставка состоялась уже в Париже годом позже.